第434回大阪眼科集談会 その2 (1196) 特別講演

特別講演

加齢黄斑変性の最新知見　本田茂　大阪市大

※短期間に２度目の聴講だから、少しは理解しやすいか・・・と思いきや難解理解困難・・^^;　それでも2回目なので、若干洗脳されてきた気がする。①典型的加齢黄斑変性と②CSC・PNVの疾患発生の分子生物学メカニズムが大きくことなる2つの潮流がある？①の流れは従来のドルーゼンを経由するパターンで、②の流れはパキコロイドを経由するパターン。①＋②もあり？

症例：46歳女性。ドルーゼン(-)、SRD(+)、Pachychoroid + PED⇒OCT-AでCNV(+)。抗VEGF数回したが無効、PDT併用してSRD(-)に。PEDも小さくなり、Pachychoroidも減少。たった1回PDTしただけで・・

３種類のドルーゼン

1. soft drusen　　　⇒通常の加齢黄斑変性

2. pseudodrusen　⇒地図状萎縮・RAP

3. pachydrusen　　⇒Pachychorod spectrum disease?

https://www.semanticscholar.org/paper/DISEASE-EXPRESSION-IN-NONEXUDATIVE-AGE-RELATED-WITH-Spaide/2c7ca4fe1db6a227516c0653558cd9ed237cdbac

１，加齢黄斑変性の病態解明

この病態は、ドルーゼン・慢性炎症・酸化ストレス・ブルフ膜障害・脈絡膜虚血・網膜色素上皮萎縮・CNVへと進むのだが、何故そうなるのか？

1. 加齢黄斑変性の検体の解析

2. 実験動物モデル（レーザー誘導脈絡膜新生血管）

3. 加齢黄斑変性患者さんの遺伝子解析（リスクアレルを探してくる）

ここでは遺伝子解析の話を。加齢黄斑変性と遺伝子多型に関する論文は、2005年から急増し、2013年にピーク。CFH遺伝子（2005年）、HTRA1（2006年）が見つかり、一気に研究が進んだ。この2つは100％加齢黄斑変性に関わっている。　CFHは本来炎症にブレーキをかける役割。リスクアレル(+)だと、そのブレーキ減弱⇒慢性炎症⇒CNVへ？402H・62Vの両方のリスク型があるとドルーゼン増える（two hit theory）。アジア人は402Hが少ない、黒人は62Vが少ない。

ARMS2 / HTRA1

10番遺伝子の近い位置にあり、異常は両方同時に起こりやすい。リスクアレルは、白人は20%、アジア人は40%以上。ヘテロで6-7倍、ホモで10倍以上の加齢黄斑変性発症リスクあり。アジア人の加齢黄斑変性に深く関わっている。

l ARMS2はヒト・サルのみ存在。酸素ストレスに関与、細胞外基質形成に関与。ARMS2トランスジェニックマウス⇒何も生じない

l HTRA1⇒プロテアーゼで、TSP1抑制（CNVに関与）。HTRA1トランスジェニックマウス⇒CNV発生、ブルフ膜破壊、ドルーゼン(-)　＝　脈絡膜血管壁が薄い、ブルフ膜破壊。エラスチン層を破壊。バリア破綻・・・これってポリープ病巣の発生。つまりHTRA１が過剰だとポリープが発生。（ただHTRA1阻害薬を使えば、ポリープ発生を減少できるが、ポリープの治療には使えなかった。）

※加齢黄斑変性（722人の調査）：CFH異常があるヒトは、早期加齢黄斑変性（ドルーゼン多数）多いが、（後期）加齢黄斑変性にならない。ARMS2異常は、早期加齢黄斑変性（ドルーゼン）増加しないが、（後期）加齢黄斑変性になりやすい。（※ARMS2異常のあるヒトは必ずHTRA1異常あり・・と考えていい。）　⇒ARMS2は、ドルーゼン作らず、CNV作る。ドルーゼン経由しないCNVを作る。

典型加齢黄斑変性とPCVのARMS2遺伝子多型を調べると、典型加齢黄斑変性の方がリスクアレル高く、PCVはやや低い。PCVにも異常血管網の大きいものと小さいものがあり、その特徴は図の如し。Type2のPCVはPSDに近い？

脈絡膜血管制御　①脈絡膜肥厚（pachychoroid）　②脈絡膜血管拡張・透過性亢進　③通常のドルーゼン(-)、パキドルーゼン(+)　④アジア人多い。

脈絡膜肥厚・血管拡張

⇒メカニカルな障害　⇒　網膜色素上皮障害 ⇒SRD(CSC)　⇒CNV(PNV)、ポリープ(PCV)

※脈絡膜血管に関与する因子：CO2、ノルアドレナリン、NO、PG、エンドセリン・・・・

GWAS(ゲノムワイド関連解析)で脈絡膜厚⇒CFH、VIPR2

（※CFHは本来炎症にブレーキをかける役割）

このCFHの結合部位にC3bがくっつく場所とADMがくっつく場所がある（このふたつは連携しているらしい）。ADMを活性化できない場合、（炎症起こす）C3bも抑えられず、脈絡膜は厚くならず、慢性炎症・CNV・加齢黄斑変性という流れになり、C3bが抑えられるとADMを活性化できて、ドルーゼンはなくて、脈絡膜血管拡張・網膜色素上皮障害・CSC・PNV・・・へ。

機械的ストレスで何故CNVが発生するのか。そこでYAP/TAZ　分子転写共役因子の話に。（※これは臓器の大きさが決めたり、何故腫瘍の大きさは際限がないのか・・・に関わる因子らしい）　血管内乱流や外からの圧迫があると　脱リン酸化が起こり、YAP/TAZ　核内へ移動、転写を促し、CNV発生へ。これはVEGFを介さないCNVで、抗VEGF無効。またYAP/TAZ活性化すると血管内皮増加・平滑筋増加し、血管は成熟してくる（これも抗VEGFの効かない状況）。

※加齢黄斑変性関連疾患というか、CSC/PSD/PCVそして古典的加齢黄斑変性の発生メカニズムには、図のような流れがあり、右側の流れがメインのこともあれば、左側がメインの事も。また両方関与していることもある。

個別化治療

症例提示54歳のCSC。pachychoroid(+)。1回の半量PDTで pachychoroidも1年以上減少。これはベルテポルフィンの薬理作用でYAP/TAZ抑制して血管内皮退縮。 早期にYAP/TAZ不活性化するとNV再発抑制

※PCVにIVA＋PDTが効く場合と効かない場合があるが、これはARMS2遺伝子多型が関連。GG/GT/TTの中でGGが脈絡膜厚い・視力いい・治療回数少ない・・（YAP/TAZ不活性化維持しやすい、つまり再発しにくい）。PDTのいい適応

Mol Vis. 2017 Jul 26;23:514-519

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5534487/figure/f1/

まとめ

①tAMDは、CFHとHTRA1の誤作動が原因で発症。

②PSDとｔAMDは分子生物学メカニズム異なる。同時発症の可能性もある。

③個別治療の可能性

質疑から

※PDTの作用には実は①ベルテポルフィンの薬理作用（YAP/TAZを抑える作用）と②PDTの意図したメカニズムの２つがあるようだ。

※脈絡膜厚の見方：pachyvesselがCCを圧迫しているかどうか。そこに小さなPEDがあるかどうか。あれば⇒CNV（これは機械的ストレスが原因だろう）。それとは別に存在するCNV with ドルーゼンは炎症のカスケードが動いている。

※エキサイトブログの投稿が不安定なので、今後ブログの掲載先を変更するかもしれません。

当面の間、もうひとつのサイトへ二重投稿します。

http://shirokitakoen.blogspot.jp/