小さな眼科クリニック＠城北公園（竹内眼科医院）

第4回関西眼科フォーラム その2 （778） 糖尿病黄斑症の治療

分かりやすくて、面白くて目が覚めた・・・

２，矯正視力1.0をめざせる、糖尿病黄斑症の治療　信州大　教授　村田敏規

糖尿病網膜症の黄斑浮腫退治の為にどうするか？

※高齢者が運転免許の返納してしまうと、介護施設に入所するリスクが5倍になる。つまり矯正視力0.7を守る必要が・・

OCTで黄斑部網膜の厚みをマッピングしたものが役立つ。MEがfoveaを含んでいるかどうかが視力に関わる。視力改善のためには、MEをfoveaから外す（ずらせ）ばいい。その為に・・・

抗VEGF、ステロイドは対症療法。網膜光凝固や硝子体手術はVEGF産生を減らす根治療法。で、1.0を目指す為に・・・どうする？ルセンティスは即効性があって、入れると数日で浮腫が引く。視細胞さえしっかりしてたら1.0可能？視細胞のダメージはIS/OSライン（近い将来Ellipsoid lineと呼ばれる）の有無で判断。

加齢黄斑変性の治療で、常々感じている事ですが（金の切れ目が・・・・・）、欧米のスタデイではDMEは毎月2年打ち続ければ治るとされているが、これは金に糸目をつけないで治療を享受できる一部の人たちの話？会社としては、それで投入した資金が回収できると見込んでいるのでしょうが・・・（欧米の会社なんてそんなもんでしょ・・）。

　DMEを伴う糖尿病網膜症があって、PRPを完成させると（無血管野が減少）、VEGF産生が低下する。もし、無血管野が残れば、そこでVEGFが産生されて浮腫が消えない。以前arcade内は焼いてはいけないと教わったが、arcade内であっても無血管野はなくさなければ浮腫は消せない。抗VEGFを打って、浮腫が引いた段階で、こまめに網膜光凝固して無血管野を潰していくと、浮腫が再燃しない・・・筈。VEGFはヒスタミンの4万倍血管外漏出させる作用があり、浮腫の源。黄斑部の網膜光凝固は、小さなスポット（50μm）で全ての無血管野を焼く。かなりfoveaの近くまで（1000μmぐらい）。また、MEがあってステロイド入れてMEが減少するが、foveaに残る場合と残らない場合がある。残る場合は、網膜光凝固困難なので、ルセンティスを入れるしかないが、そうでない場合は、しっかり無血管野を焼けばいい。

1984年にBVOスタデイ

2010年にBRAVOスタデイ：ルセンティスで(0.5)以上は65%。経過観察なら42%。

前述の原則に基いて、BVOのMEに対する治療スタデイを開始した。foveaにMEがあればルセンティス。浮腫が引くのも早いが、出血も早く引く。FAして網膜光凝固。新鮮例なら10人中7人が1.0以上に・・

BRAVOなら6ヶ月でIVRは7回必要で、超高額！arcade内の無血管野もグリッドPCの大きさで焼いて潰す。この大きさ（50μm）の凝固斑だとatrophic creepが生じない。パスカルの条件がちょうどいい。ただ、fovea誤射の恐怖はつきまとう。Navilasを使えば、予め設定した場所をトラッキングしながら焼いてくれるが、この機械は4300万らしい。現実は、波長577で、50μm、0.02秒、100－150mwの条件で、2凝固斑あけつつ焼く。Area centralisを用いて、傍中心窩まで焼く。通常眼球は上に動くので、foveaの下方以外はかなり近くまで迫れる・・・と。

※治療のグローバルスタンダードは欧米に認めさせる事なので、国際多施設スタデイを計画中。

症例提示

62歳女性　糖尿病網膜症＋ME。両眼とも矯正視力（0.4）。左眼は黄斑部外方に網膜光凝固。STTAしたが効果なく、ビトしてME消失して1.0へ。右眼はIVR＋PC（MC外方）。結局7回IVRして1.0に。

ビトは数十万、IVR7回は100万以上・・。これってどう？ビトは有効なのだが、世界では認められない（製薬会社の影響？？）。本当は、先ずビトして、治らないものにIVR、PCすればいいのかもしれないが・・。

再びRASについて (687)

　
＠城北公園菖蒲園

　内科の知識は、遥か昔の学生時代の朧気な知識に遡るので、恐る恐る書き進めます。
腎臓において、レニン・アンジオテンシンというシステムがあり、血圧の調節に関わっています。腎臓の糸球体細胞由来のレニンが、アンギオテンシノーゲンをアンギオテンシンⅠに変換し、さらにACEによりアンギオテンシンⅡに変換されます。アンギオテンシンⅡはアンギオテンシンⅡ受容体に結合することで、血圧上昇に関わります。
　このシステムに働く高血圧治療薬として、直接的レニン阻害薬（DRI）、ACE阻害薬、そしてアンギオテンシンⅡ受容体阻害薬（ARB）があり、ARBは09年以降カルシウム拮抗薬を抜いて、降圧薬の第一選択薬（49.8％）となっています。またARBは、『血管収縮や心筋細胞の肥大をもたらすタイプ1（AT1受容体）に選択的に作用するため、臓器保護作用に優れるとされ、このことは国内外の数多くの大規模臨床試験で確認されている』・・ようです。眼科医として気になったのはDIRECTでは、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）カンデサルタン（ブロプレス）の糖尿病網膜症に対する発症予防と進展抑制効果が証明され、改善効果も確認された事です。
The Lancet, Volume 372, 1394 - 1402, 18 October 2008　Effect of candesartan on prevention (DIRECT-Prevent 1) and progression (DIRECT-Protect 1) of retinopathy in type 1 diabetes: randomised, placebo-controlled trials

　何故、高血圧の治療薬が臓器保護作用を有し、更には糖尿病網膜症の発症予防や伸展抑制に関わるのでしょう・・。アンジオテンシンII受容体には、タイプ１（ATR-1）とタイプ２(ATR-2)があります。高血圧治療薬に使われるARBは、ATR-1を選択的にブロックするようです。ATR-1は、血管収縮以外に、細胞増殖、炎症、血管新生などの作用もあり、これが、ARBが血圧を下げる以外に臓器保護や糖尿病網膜症発症予防・進行抑制に有効な理由と説明されています。
　少し話がそれますが、レニンは腎臓の糸球体細胞で分泌されますが、前駆物質のプロレニンは腎臓以外にも、副腎，網膜，胎盤，子宮，睾丸，顎下腺などで分泌され、血中濃度もレニンより遥かに濃度が高いそうです。このプロレニンがプロレニン受容体に出会うと、蓋が開く感じ（？）の非蛋白融解的レニン活性化が生じるようです。プロレニン受容体は、AT1-Rと同じように糖尿病網膜症の増殖膜にも発現していることが確認されています。専門的すぎて詳細はわかりませんが、糖尿病網膜症において、レニン・アンギオテンシン系がその発症・進行に深く関わっているからこそ、ARBが治療薬的に働くのでしょう。

　この非常に期待されている薬剤ARBは、年間4000億円規模の市場規模だそうで、そのひとつであるバルサルタンも1000億円以上の売り上げだそうです。つまり、こういった薬剤に関わる臨床研究は、眼科の世界にいると想像もできない利権が絡んでいるのでしょうか？所謂『臨床研究不正事件』の真相はどうなのでしょうか？不正はなかったのでしょうか？N社の社員が身分を隠して研究に参加していたようですが、お手伝いの枠をはみ出さなかったのでしょうか。RASに興味をいだいて、少し勉強していたら、こんなニュースに遭遇してしまいました。日本の臨床研究が、世界中から懐疑的な眼で見られることになった今回の事件の真相が一刻も早く明らかになることを祈っています。

糖尿病網膜症の治療薬 (573)

学会の抄録を読んで、何のことかと思っていたら、網膜硝子体・眼循環・糖尿病眼学会の合同学会が、TEAM2011というネーミングで開催されるようです。参加予定はないのですが、抄録を読んで気になった事を少し・・・
http://takeganka.exblog.jp/16011028/
http://takeganka.exblog.jp/6185877/
ここでも一度述べたことですが、全身管理の一貫としてのレニン・アンギオテンシン系（RAS）の抑制は、網膜症の発症・進行の防止につながる事が示されています。血圧に依存しない組織RASを制御することが、網膜症の管理にとって有益なのだそうです。
１，例えば、正常血圧の1型糖尿病患者を対象としたEUCLIDでは，ACE阻害薬リシノプリルを2年間継続投与することで，増殖網膜症への進展が有意に抑制されることも報告された。
Lancet. 1998 Jan 3;351(9095):28-31.
Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type 1 diabetes. The EUCLID Study Group. EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus.

２，DIRECTでは、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）カンデサルタン（ブロプレス）の糖尿病網膜症に対する発症予防と進展抑制効果が証明され、改善効果も確認された。
The Lancet, Volume 372, 1394 - 1402, 18 October 2008
Effect of candesartan on prevention (DIRECT-Prevent 1) and progression (DIRECT-Protect 1) of retinopathy in type 1 diabetes: randomised, placebo-controlled trials

３，1 型糖尿病における網膜症に対するエナラプリルとロサルタンの有効性が示された
N Engl J Med 2009; 361:40-51
Renal and Retinal Effects of Enalapril and Losartan in Type 1 Diabetes

　巨大メーカー主導のスタデイの解釈にはそれなりの配慮が必要でしょうが、これらの薬物は、高血圧・腎性高血圧などで処方される薬物ですが、ある程度進行してしまうと無力でしょうが、糖尿病網膜症の発症抑制、初期段階の進行予防には寄与するようで、眼科医としては、全身管理に用いられる薬物にもう少し配慮が必要かもしれません。DMの患者さんの内科での処方内容に要注目・・。
　厳格な血糖コントロールは、最も重要でしょうが、それほど厳格にコントロールされている患者ばかりではないのが現実で、それに加えてこの手の薬物治療の有効性は疑問が残りますが、糖尿病に高血圧が合併していれば、薬物治療のファーストチョイスは、ARBと言うことでしょうか。ただ、加えて重要な事は、眼科専門医を受診してほしい。血糖コントロール良好な場合でも年に一度、悪ければもう少し期間を短くして・・・。まだこの基本的な事が実行されていない印象です。糖尿病と言われたら、眼科にも必ず受診してほしいものです。

アディポサイトカイン (※何故太ったらダメなのか・・・) (525)

本当に困った時間でしたが、少しだけ全く専門外の領域を勉強する機会があり、『アディポネクチン』と言う言葉を初めて聞きました。ただ、単なる時間の無駄で終わりたくないので、少しだけ勉強してみることにしました。この『アディポネクチン』は、脂肪細胞から分泌される生理活性物質。ほんの少し(?)前まで（私は数時間前まで）、脂肪細胞は、余った脂肪で満たされているだけの細胞（貯蔵庫）と考えていましたが、それは大きな誤解のようで、重要な生理活性物質を活発に産生・分泌している巨大な内分泌器官なのだそうです。それが、肥満になって過剰に脂肪が蓄積されると、生理活性物質の分泌異常を起こし様々な疾患の原因になっているらしいのです。そのひとつがアディポネクチンで、当然脂肪細胞から分泌されますが、肥満になると逆に分泌減少するようです。Y君失礼しました。逆でした。君は分泌減少派でした・・。
アディポネクチンを含んだもう少し広い概念がアディポサイトカインで、これには、善悪様々なものがあるようです。繰り返しになりますが、脂肪（特に内臓脂肪）は、単に余ったエネルギーを貯蔵しているだけじゃなく、多彩な生理活性物質を出したり、引っ込めたりしている。アディポカインは善玉の代表で、肥満が進むと、善玉が減って悪玉が増加し、様々な疾患（糖尿病悪化、高血圧悪化、動脈硬化進行、心筋梗塞・脳卒中リスク増加）を引き起こすと説明されています。だから、太るということは、危険なのです。
アディポネクチンは善玉ですが、悪玉の仲間には、レプチン（摂食抑制）、TNF-α（インスリン抵抗性↑）、アンジオテンシノーゲン（血圧↑）、PAI-1（血栓形成）などがあり、最近発見されたアディポカインには、Visceral Adipose Tissue-derived SerineProtease Inhibito（r Vaspin），ケマリン，Secreted frizzledrelatedprotein 5（Sfrp5）などがあるそうです。
偶々目にした論文に出てきたのは、虚血性網膜症のマウスモデルを作成し、そこにアディポネクチンを投与したり、PPAR-γアゴニスト（糖尿病治療薬）チアゾリジン誘導体を投与を介してアディポネクチンを増加させて、網膜血管新生を抑制・・・・・など。面白そうな話題から急に難解で興味を惹かない話題に移ります。
血管内皮障害⇒ICAM-1, VCAM-1発現⇒単球接着⇒・・・・と動脈硬化の初期変化が説明されていますが、ここにアディポカインがあれば単球接着をおさえる事でその初期変化を予防できるようで。単球が接着しないのは、アディポネクチンがNF-κBの活性化を抑制するから・・などと、意味不明な(?)説明が書かれています。他に、血管平滑筋にもマクロファージにも直接作用し、動脈硬化抑制に働くようです。adiponectin-knockout (APN-KO) miceでは、血管内皮障害に過剰反応し強い内膜肥厚が生じるようです。（肥満の科学：船橋徹）　

Higuchi A, Ohashi K, Kihara S, Walsh K, Ouchi N.　
Adiponectin suppresses pathological microvessel formation in retina through modulation of tumor necrosis factor-alpha expression.　
Circ Res. 2009 May 8;104(9):1058-65.
09年と少し古い論文ですが、この多彩なアディポネクチンの作用が眼科医としては、病的網膜血管新生にどう働くかが仕事に繋がる？普通のマウスとadiponectin-knockout (APN-KO) マウスに虚血性網膜症をつくり、アディポネクチンを投与することで、TNF-αの発現を制御することで、病的血管新生を抑制できることを示されています。
※でも、これは肥満と網膜新生血管関連疾患の関係を示したものではない？

Thiazolidinediones reduce pathological neovascularization in ischemic retina via an adiponectin-dependent mechanism.　
Higuchi A, Ohashi K, Shibata R, Sono-Romanelli S, Walsh K, Ouchi N.　
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010 Jan;30(1):46-53.
糖尿病治療薬のチアゾリジン誘導体は、インスリン感受性増強剤として開発されたが，アディポネクチン血中濃度を増加させ，単なる血糖降下薬でなく動脈硬化疾患も予防する可能性が示されているので、眼科としても、同じように？、TZDsを投与すると血中アディポネクチン上昇（with TNF-αの発現を制御）を介して病的血管新生を抑制。ただ、APN-knockout (KO) miceでは効果がない。
※アディポネクチンは、糖尿病網膜症の血管新生に関わっている??　そこはよく分かりません。

眼科の話は面白くないですが、何故太ると駄目なのか、そんな簡単な事・・と思いきや、実は、少し前まではよく解明されていなかった可能性がある。太っている事が、様々な成人病の原因になっていそう・・・とは思っていましたが、まさか、肥満になれば、脂肪細胞から分泌されるアディポサイトカインの動きに変化があり、それが動脈硬化・高血圧・糖尿病・脳卒中などの疾患のリスクと強く関連している。まだまだヒトの体はわからないことだらけ。

AGE治療？-糖尿病網膜症にならない為に・・ (318)

　ＤＮＡ上に書かれた遺伝情報は、まずRNAに転写され、そして蛋白質のアミノ酸配列に「翻訳」されます。遺伝情報に書かれたとおりのアミノ酸配列で構成された蛋白質によって我々の体はできているのです。ただ、この蛋白質は加齢により？修飾されることがあります。
　以前もブログで触れましたが終末糖化産物AGE（advanced glycation end product）というのは、高血糖が持続すると、その産生が誘導され、糖尿病網膜症や糖尿病腎症の発症に関わっているようなのですが、これも加齢による翻訳後の修飾のひとつであり、眼においては、白内障・ドルーゼン・瞼裂斑などで見られるようです。網膜症の発症・進展と血清・皮膚・角膜のAGEs濃度が正相関するという報告も多数あります。

このAGEは、タンパク質がグルコースなどの還元糖と非酵素的に反応した結果形成された物質で、この反応はメイラード反応と呼ばれています。血糖値のコントロール指標とされているHbA1cやフルクトサミンもこの反応により形成される物質のひとつ（前期中間体）です。また、血管内皮細胞・平滑筋細胞・周皮細胞などやマクロファージにはAGE受容体（RAGE）が存在し、AGEと結合すると周皮細胞はアポトーシスに、内皮細胞からはVEGFが誘導され、或いは、プロスタサイクリン産生を低下させて血栓傾向を引き起こし，これらにより血管透過性亢進、血管新生を来し、糖尿病網膜症発症へと流れがつくられます。また、細胞外で生成されたAGEsはAGE受容体（RAGE）の発現をさらに促進するようで、流れは加速されます。

逆に言えば、このAGEの産生を抑える、AGEとRAGEの結合を阻止することが糖尿病の合併症、ここでは糖尿病網膜症の治療（予防）への道となるようで、今後期待される分野のようです。勿論血糖のコントロールが基本であり、これがダメなら、どうしようもないのでしょうが、これと並行して、AGE対策を行う。その為に、AGEを体内に取り込まない、産生させない、そして除去する。これが3本柱？・・・食事に含まれるAGEにはかなりの差があり、なるべくこれを摂取しないようにすることが必要なようです。喫煙はAGEを増やすので禁煙する。そして、除去する。

この分野において期待される薬剤として
①アミノグアニジン（AGE生成阻害・架橋形成阻害）：日本未承認
米国において、第3相の臨床治験の成績が報告され、腎症や網膜症に対する有効性が認められたものの、副作用は？（1錠＝75mg×100錠が25ドルで売られていますが・・・大丈夫？）
※開発中のOPB-9195（大塚製薬）は、アミノグアニジンの約10倍のAGE形成阻害作用をもつとして期待されています。
②ベンフォチアミン（AGE形成阻害＋・・・）これは、ビタミンB１誘導体
Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy.　Nat Med. 2003 Mar;9(3):294-9. Epub 2003 Feb 18.
③ALT-711（Alagebrium）（架橋切断）
Therapeutic potential of breakers of advanced glycation end product-protein crosslinks.　Arch Biochem Biophys. 2003 Nov 1;419(1):89-96.

※今後、AGE対策の側面から糖尿病網膜症治療を考えてみたいと思います。

打倒糖尿病黄斑症！！

※なんだか、ランチョンセミナーのようなテーマですし、なんどかブログで触れましたが再度テーマとして扱います。糖尿病網膜症において最も忌まわしき状態と言ってもいい。打倒糖尿病黄斑症！！

１、血糖コントロールと糖尿病黄斑症について
DCCT（Diabetes Control and Complication Trial）
　強化療法群は、従来治療群に比べて、糖尿病黄斑症が有意に少ない。
EDIC(Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) Study
　DCCT後　①強化→強化（HbA1c 7.9%）、②従来→強化(HbA1c 8.2%)
①②は、最終的にHbA1cが差がなくなったが、糖尿病黄斑症の有病率は更に広がった。
※糖尿病黄斑症対策としては、糖尿病の治療は、最初から厳格にしないといけない！！

２、血圧と糖尿病黄斑症について
UKPDS（United Kingdom Prospective Diabetes Study）
１）A群：厳格血圧コントロール群（144/82以下）は、 B群：通常血圧コントロール群（154/87以下）に比べて、網膜光凝固がが必要となる割合が有意に低い。
２）ETDRS視力表で、3段階以上視力低下　
　　　A群　10.2％、B群19.4％　（有意差あり）
※視力低下の主原因は、糖尿病黄斑症と推定され、厳格な血圧コントロールがその発症進行を抑制するらしい・・・

３、糖尿病黄斑症の治療１）薬物全身投与：Protein kinase　Cβ（PKCβ）
糖尿病黄斑症の発生は、『高血糖⇒ジアシルグリセロール↑⇒網膜内PKCβ活性化⇒VEGFを介して血管透過性↑⇒糖尿病黄斑症』へという図式が推定されており、LY333531（Ruboxistaurin：Arxxant（アークサント））：PKCβの選択的阻害薬がその特効薬として期待されていました。
　最初のスタデイでは、糖尿病黄斑症に対する効果が否定的でしたが、32mg投与が、糖尿病黄斑症増悪を抑制する可能性が示され、網膜光凝固や手術に補助的に用いることで有用性があるかもしれないと・・・・（PKC－DMES Study）　大きな期待はできないが、使える薬！？
２）局所治療
　①局所性黄斑浮腫に対して
　　CSME　（ETDRSの規定したclinically significant macular edema）は、以下の３つの状態で
１）黄斑中心から500μm以内の網膜肥厚
２）黄斑中心から500μm以内の硬性白斑with網膜肥厚
３）黄斑中心から１DD（約1500μm）以内の網膜肥厚（径１DD以上）
この蛍光漏出部位が黄斑中心から500μm以上離れ、２DD以内なら網膜光凝固有効。

　②びまん性黄斑浮腫に対して
　　　網膜光凝固だでけは不十分なので、
１）抗VEGF抗体（Macugen & Avastin）
２）ステロイド（Triamcinolone）
３）硝子体手術
※この３つについては、散々述べてきましたし、今後その価値は大きく変動することが予想されますので、また別個テーマとして取り上げて記載してゆきます。


まとめ
　結局、忌まわしき糖尿病黄斑症の特効薬として期待されたアークサントも補助的な意味合いのようだし、網膜光凝固も限られた条件の下でのみ効果を発揮するもので、面白くない話でしょうが、糖尿病黄斑症といっても、最初から厳格な血糖コンロとロールと血圧のコントロールをすることが一番大切なことのようです。

再び糖尿病網膜症について その３ （糖尿病網膜症の患者さんに朗報？）

　　内科の知識に疎い私には、高血圧治療薬は、カルシウム拮抗剤が主と考えていました。が、これは80年代の話のようで、83年にACE阻害薬が発売され、98年にARB（アンジオテンシンⅡ受容体ブロッカー）が発売された後、治療薬の勢力図は急速に変わりつつあるようです。この最後のARBは、血圧を下げるだけじゃなく、確かに虚血性心疾患や脳血管障害、さらに腎障害のリスクも下げることが明らかになるにつれ、その市場は急速に拡大しているようです。

　　眼科との関わりで言えば、カルシウム拮抗剤（ニルバジピン）が正常眼圧緑内障に有効である可能性が示されたことがありましたが、市民権を得るところまでは言っていません。実は、高血圧治療薬分野において、最後に登場し、急速に市場を広げつつあるARBが、糖尿病網膜症に有効である可能性があり、大規模な臨床試験が進行しています。天下の武田薬品とアストラゼネカ社が共同で参加しているDIRECT試験（DIabetic REtinopathy Candesartan Trial）です。この試験は、アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬「カンデサルタンシレキセチル」（ブロプレス）の糖尿病網膜症に対する効果と発症予防を検証する世界で初めての大規模臨床試験です。カンデサルタン32mg投与群とプラセボ投与群を比較する二重盲検試験で、3つの独立した試験で構成されます。
１、糖尿病網膜症未発症の1型糖尿病患者を対照とした発症予防 （n=1,421）
２、1型糖尿病で糖尿病網膜症を発症している患者を対照とした進展抑制 （n=1,905）
３、2型糖尿病で糖尿病網膜症を発症している患者を対照とした進展抑制 （n=1,905）
　現在、世界30カ国、309施設で5231人の患者が参加し、今年07年に試験の結果が明らかになる見込みです。
　糖尿病患者において、高血圧は、血糖とは独立した糖尿病網膜症発症の危険因子であることがわかっています。高血圧をしっかり管理することが糖尿病網膜症に有効なのです。糖尿病の患者さんは、血糖だけでなく、高血圧の管理もしっかりやらんと駄目なのです。
　ただ、高血圧治療薬の中でも、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬やアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）を用いた厳格な血圧コントロールは、糖尿病性腎症の進展を抑制するだけでなく、改善も図れることが明らかになってきましたが、多分、このことは、糖尿病網膜症においても・・・・・
　　それを証明しようとする試みのようです。選ばれた薬剤は、アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬「カンデサルタンシレキセチル」（国内製品名：ブロプレス）です。もし、有効であれば、糖尿病網膜症を直接治療してくれる初めての薬となるかもしれません。結果が発表されたら、また報告します。

再び糖尿病網膜症について その２ （糖尿病黄斑症について）

　前述の問題は、比較的シンプルで悩みが少ないのですが、問題なのは、黄斑部の強い浮腫を伴う糖尿病性黄斑症です。虚血を抑えるのには、網膜レーザー光凝固すればいい。1000発して足らないのなら、2000発、まだ不足なら3000発・・・それでも不足なら、周辺網膜、毛様体まで冷凍凝固や光凝固すればいい。まあ虚血に関しては、これで何とかなる場合が多いのですが、この黄斑症はそう単純ではありません。虚血に対して、網膜光凝固すればかえって悪化することもあります。一気に悪化することもありますが、通常は、じわじわと進行し、いったん悪化すると視力の改善は非常に困難です。じゃあどうすればいいのでしょう？

糖尿病黄斑症の治療方法

１、網膜光凝固
２、従来の薬物治療

このふたつが、かつての治療でした。

まあ、網膜光凝固は、今でも適応があります。特に局所浮腫が原因で、視力低下の原因になりかかっている場合（ETDRSのClinically Significant ME？）、網膜光凝固は今でも第一選択です。ただ、びまん性の浮腫になったりCME（嚢胞性黄斑浮腫）を伴ったり、硬性白斑の沈着がある場合は、網膜光凝固の効果は低く、網膜光凝固の適応は狭くなります。光凝固の方法も、汎網膜光凝固と異なり、毛細血管瘤の直接凝固、浮腫全体の格子状凝固これも、低出力広間隔格子状光凝固など工夫されていますが、いづれにしても視力低下を防ぐ効果はある程度あるものの、一端低下した視力の回復には限界がありそうです。
薬物治療ですが、少し古めの教科書を見れば、副腎皮質ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、炭酸脱水酵素阻害剤、血栓溶解薬、プロスタグランジンE１製剤などが列挙されていますし、私自身、15年以上前に柴苓湯（サイレイトウ）を使用した経験もありますが、結局市民権を得た治療はありません。
※特殊な治療に、高圧酸素療法というのがありますが、一時的な効果しか期待できないと理解しています。
　まだ、私自身で、糖尿病黄斑症の治療の全てを把握できている訳ではありませんが、現時点で、この黄斑症に何処まで対応可能なのか、まとめてみました。

３、早期硝子体手術
４、トリアムシノロンの投与（テノン嚢下・硝子体内）

　この二つは、単独であったり、併用で行われたりします。
　硝子体を切除する目的は、元々は、分厚い後部硝子体膜の牽引が諸悪の根源と考え、PVDを発生させて、切除することであったが、分厚い膜がなくても、或いはPVDがあっても、硝子体を切除すれば治療効果のあることが示されています。
　①硝子体の牽引の解除、②網膜上膜の切除、③硝子体中に含まれるサイトカインを除去、更には、若干信用しにくいのですが、④網膜前の酸素分圧が高くなる・・・などが、手術の目的とされているようです。
　硝子体を切除するといっても、網膜毒性が危惧されるインドシアニングリーンを併用してまで内境界膜を切除したり、トリアムシノロン（TA）という古いステロイドを二つの意味合いで併用することがあります。ひとつは、TAを硝子体中に投与すると、透明な硝子体が白く見えるようになるので、硝子体ゲルを取り残すことなく、より完全に除去でき、もうひとつはステロイドの抗炎症作用そのものが期待できるのです。
　TAの投与は、炎症機転が深く関わっていると推定されるCMEには有効なようです。投与方法には、直接硝子体内とテノン嚢下投与というより簡便な方法があるが、後者でもそれなりに効果を上げているようです。ただ、ステロイドは、何に対してもそうですが、元の原因を取り除いている訳じゃないので、効果が切れれば再発します。テノン嚢下で４－８週間。硝子体投与よりは繰り返しやすいのが利点でしょうか。


眼科プラクティス　7　糖尿病眼合併症の治療指針　７、黄斑浮腫の治療　3)ステロイド治療（131頁）から　（トリアムシノロンのテノン嚢内投与前・1ヵ月後のOCT写真。黄斑部浮腫は改善している。）

要するに、糖尿病黄斑症は、非常に手ごわい。ごく初期において、上手く網膜光凝固する方法もあるでしょうが、なかなか困難です。びまん性浮腫は、TA投与が有効でしょうが、その効果は一過性のようで、一般の患者さんにとって、硝子体手術の敷居は、まだまだ少し高いようで、開業医も紹介のタイミングについては、もっとしっかり勉強しないといけません。

５、近未来の治療
　現在の地道な治療法よりも、新薬の話は魅力的なので、いくつか紹介してきました。参考にしてください。
糖尿病網膜症の薬物治療その１
糖尿病網膜症の薬物治療その２

再び糖尿病網膜症につて その１

　　糖尿病患者さんは、内科主治医の指導の下に、厳格な血糖管理を行い、更に言えば、血圧やRAS（レニンアンギオテンシン・システム）の管理もきちんと行うことで、その合併症を抑えることができる訳で、そこがおろそかであれば、いくら眼科が治療を行っても仕方ないのです。
そうは言っても、時間の経過とともに糖尿病網膜症の発症はある程度避けられません。じゃあ、糖尿病網膜症が何故怖いのでしょう。
　糖尿病網膜症の病態は、浮腫と虚血と血管新生だと言われます。糖尿病網膜症が進行すれば、網膜の毛細血管が閉塞し、虚血が進みます。血管壁の透過性が亢進すれば浮腫が発生します。虚血が広範囲になれば、血管新生が生じます。放置すれば、重篤な視力低下をまねくこの疾患に対して、現在出来ること、まだ出来ないこと、将来はできるかも知れないことなどについて述べてみます。

　虚血は、浮腫や血管新生の原因となります。この血管新生は、硝子体出血・牽引性網膜剥離・血管新生緑内障など重篤な事態を招きます。この流れに対しては、我々は網膜光凝固で網膜を組織破壊することで、治療してきました。広範囲に何千発も網膜レーザー光凝固を行えば、虚血を脱することができます。タイミングよく、これを行うことで、増殖糖尿病網膜症の発症を抑えることが可能なのです。　勿論、患者さんが来院された時に、既に増殖性糖尿病網膜症であり、一応網膜レーザー光凝固するものの、進行を抑えることができず、硝子体出血、牽引性網膜剥離に至り、硝子体手術が必要になることもしばしばあります。ただ、この話の流れは単純です。

　増殖性糖尿病網膜症、つまり網膜新生血管が発生するほど虚血が進行してきたら、網膜レーザー光凝固を行い、既に増殖性変化を来たしていたら、網膜レーザー光凝固を行って、硝子体手術の施行時期を見極めるだけ。

　単純なのです。


　　この眼は、一見単純型に見えるのですが、蛍光眼底写真は、広範囲に網膜が虚血状態にあることを示しており、網膜光凝固を十分に行って、虚血状態から脱することができれば、沈静化します。

　勿論、この場合も、硝子体の役割は大きくて、硝子体がなければ、網膜新生血管は発育しません。つまり、PVD（後部硝子体剥離といって、硝子体が網膜から離れる加齢性変化）が完全に発生していれば、硝子体はないのと同様に、足場、とっかかりがない新生血管は発生（発育）しにくいのです。だから、PVDが完全でない場合、硝子体なんか早めに全部切除すればいいかと言えば、そこは、

　リスク　<　ベネフィット　

かどうかの判断となります。

　　硝子体手術の著しい進歩によって、この流れで手術適応になった場合は、網膜症を沈静化させることは困難じゃなくなりました。一昔前なら、失明の危機を脱することができるかどうかが問題で、それほど良好な視力の維持は期待されていませんでした。増殖糖尿病網膜症に対する対応が一応の解決を見ると、次は、良好な視力の維持というレベルの高い課題に移ります。

糖尿病網膜症の薬物治療 その２

　新年早々の冷たい雨が患者さんの受診行動に抑制をかけた為？、暇な院長は、診療時間中に、続きを書きました。

４、PKC阻害薬
高血糖　⇒　DAG合成低下(?)　⇒　PKC活性上昇　⇒　Na＋/K＋ATPase活性の低下　⇒　フォスフォリパーゼA２活性亢進　⇒　NO産生低下　⇒　・・・・・・・・・　⇒　増殖糖尿病網膜症
かなり複雑なので、理解しにくいですが、風が吹けば桶や儲かる以上に高血糖では、PKC活性上昇に関連した、糖尿病網膜症の悪化が起こっているらしく、ここを止めることで、この流れを遮断できる可能性があり、アメリカではLY333531（ruboxistaurin）という薬が治験中です。糖尿病網膜症というよりも、糖尿病に関わる細小血管障害に効果が期待できるようで、糖尿病末梢神経障害、ついで糖尿病網膜症や黄斑症についても可能性はあるらしい・・。ちょっと期待してもいいかも？
ただ、現状を調べてみると、アメリカのEli Lilly社は、糖尿病性網膜症の治療薬として承認申請したruboxistaurin （商品名Arxxant）に対してアメリカFDAから承認見込みが通知されたと発表したのですが、実は、追加データも求められていて、夢の新薬？は、詰めの段階で、足踏みしているようです。（株を握っている人もうろうろしていたりして・・）　松坂くんの言葉じゃないですが、夢の新薬ということは、現実にならないという気がしますが、もし、本当に効果が認められ、承認されたら、この分野の薬物治療は、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム製剤やカリジノゲナーゼ製剤から一気にステップアップ！？かな。
こういった夢の新薬は、巨大メーカーが巨額を投資して研究開発し、投資額を上回る利益を回収できるかどうかを、FDAが出す要望とつき合わせながら、製品化への道を辿るのでしょうか。もし、本当に有益であっても、利益が回収できない場合は、製品化されない？或いは、大して有益でなくても、利益が回収されるなら製品化される？のでしょうね。そんなことが無いように祈りたいですが、武士の心をもたない商売人達に願っても無理かなあ。

５、VEGF阻害薬
　ということで、次も、しばしば取り上げてきた夢の新薬？VEGF阻害薬です。既に、諸悪の根源としておなじみのVEGFの阻害薬は、臨床応用されていて、夢ではなく、現実として、有効性が証明されています。今までも、事あるごとに取り上げてきましたので、VEGFをキーワードに検索してもらえば、記事が拾えます。現時点では、糖尿病網膜症だけじゃなく、加齢黄斑変性、血管新生黄斑症、網膜静脈閉塞症、血管新生緑内障などで、その有効性が確認されています。全身投与は危険なので、硝子体投与という、少々使いにくい投与方法ではありますが。
先行開発されたAvastin（アバスチン、bevacizumab）、その後、網膜を通過できるように小さなMacugen (マクゲン、pegaptanib)が開発されましたが、実は、網膜に対してもAvastin で十分有効であることが次々と証明されつつあり、値段も後者の10分の1程度と聞いています。高価なMacugenは、本当に必要なのでしょうかね。

６、その他
このほかにも、アンジポエチン阻害、ニューロピン１阻害、アンギオテンシン変換酵素阻害などが候補として上がっています。新薬に夢を託すのもいいでしょうが、糖尿病患者の皆さん。食事療法が何よりも大切であることは間違いありません。節制した生活を送りなたら、人生の楽しみを見つける工夫こそが、大切ではないでしょうか。