小さな眼科クリニック＠城北公園（竹内眼科医院）

寝起き２時間角膜上皮透過性は増大 (817)

※満開のソメイヨシノ

• Increasedcorneal epithelial permeability after overnight sleep
  
• LeungT, Zhou Y, French HM, Lin MC.
  
• ClinicalResearch Center, School of Optometry, University of California, Berkeley, CA,USA
  
• InvestOphthalmol Vis Sci 2014, 55: 5718-5722.
  

※一晩睡眠後の角膜上皮透過性の増大

ちょっとだけ気になった論文。寝起きの２時間ほど、角膜上皮透過性は亢進していて、その後急速に回復して安定すると。気になった理由は、この論文の主旨とは異なって、日常臨床でしばしば遭遇する再発性角膜びらん。このびらんが発生するのが、いつも起床時のようなので、関係しているのか・・・と読み始めました。

http://www.iovs.org/content/55/9/5718/F2.large.jpg

角膜上皮の透過性の日内変動：朝、覚醒した直後から2時間は角膜上皮透過性が亢進している（バリアが破壊されている？）。この原因は、閉瞼によって角膜が低酸素になるからではなくて、閉瞼中に起こる涙液成分の変化の影響。閉瞼すると、ごく軽度の炎症が始まり、多形核白血球や組織破壊酵素が走化性サイトカインを経て涙液に補充。閉瞼すると涙液中のIL-8が増加（起床後２-3時間で戻る）して、多形核白血球が呼び寄せられる。詳細はさらに研究が必要だが・・・

　また、アジア人と非アジア人とで差がある。アジア人の方が覚醒後２時間の角膜上皮透過性が高い。この差は何故？眼瞼の解剖学的差異から来ている？アジア人の方が眼瞼・眼窩の脂肪が多いから？押さえつけるような力が角膜上皮に働き、それが上皮の透過性に影響しているかも・・・。角膜上皮バリア機能の理解は、効率のいい点眼治療の理解に繋がって、起床後２時間以内の点眼が、bioavailabilityの向上に繋がるかも。BACがバリアを弱めて薬物透過性を高めるとか、起床後２時間の上皮透過性亢進が点眼治療に寄与するかどうかは疑問ありそうだが・・。

※緑内障点眼を一日１回点眼なら、起床時２時間以内が望ましいかも・・

　※本文中には全く触れられてなかったが、やはりRCEが起床時に生じるのは、閉瞼中に角膜上皮にIL-8を介して、或いは物理的な力で影響が出ているからなのか・・・と妄想。

大阪眼科学術講演会 グラナテック発売記念講演会 その2 (803)

特別講演　新しい緑内障治療薬：Rhoキナーゼ阻害薬　谷原秀信　熊本大教授

谷原先生の話は、いつも難しい話が盛り沢山で、理解困難なことが多いのですが、果たして・・・

今回の選択的ROCK阻害薬は、世界に先駆けての発売で、開発当初から深く関わって来られた谷原先生は少し思い入れが深いようです。それにしても、いつまでも若いね・・・・・

緑内障点眼薬は、異常に種類が多いが、主経路に働く薬剤は、ピロカルピンしかなく、実質的には今回のグラナテック以外には存在しないと言っていい。

原発開放緑内障において、何故眼圧が上がるのか。房水流出抵抗の主座は、線維柱帯とシュレム管の間にあるとされている。ぶどう膜網・角強膜網には殆ど抵抗がないので、抵抗主座は、傍シュレム管結合組織（JCT）（細胞外マトリックス：ECM＋線維柱帯細胞）とシュレム管内皮細胞。房水は、JCTを通って内皮に。内皮の細胞間隙を通る（paracellular）経路もあるが、メイン経路は内皮細胞内を通り巨大空胞を作ってシュレム管（transcellular）。POAGでは、角強膜網で線維柱帯細胞減少し、細胞間隙狭くなり、ECM内にはコラーゲン・弾性線維が大量に蓄積。ECM高密度となり房水流出抵抗増加。

ROCK阻害薬は、線維柱帯細胞の細胞骨格に影響。Rhoキナーゼ阻害し、アクチンの脱重合が促され、線維柱帯細胞形態が変化。傍シュレム管結合組織においては、線維柱帯細胞やECMの接着に関わる蛋白質が変化。線維柱帯細胞の接着を弱め、ECMの構造変化。細胞間隙やECMの構造変化は水の流れを良くする。　

Rho-associatedkinase inhibitors: a novel glaucoma therapy.

Inoue T, Tanihara H.

Prog Retin Eye Res.2013 Nov;37:1-12.

もうかなり前の話になりますが、天理よろず相談所病院の眼科におられた永田誠先生がトラベクロトミーという手術を正しく行えば、非常に有効な手術であることを実践・証明されて、数多くの門下生を通して日本中に普及されましたが、その優秀な門下生の一人である谷原先生は、流出路手術の有効性を最もよく知る先生の一人でしょう。この手術は、強膜側からシュレム管を見つけて、その中にトラベクロトームを挿入して、前房内へ回転させることで、線維柱帯を切開する手術です。濾過手術のように非常に低い眼圧を達成することは困難ですが、15程度にする（眼圧を正常化）事が可能です。谷原先生が、線維柱帯とシュレム管の間の流出抵抗を下げる点眼薬の開発に深く関わっておられるのは、このような背景があるからのようです。

Effects of rho-associated protein kinaseinhibitor Y-27632 on intraocular pressure and outflow facility.　Honjo M, Tanihara H,Inatani M, Kido N, Sawamura T, Yue BY, Narumiya S, Honda Y.　Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001 Jan;42(1):137-44.

線維柱帯細胞の形態がすぐに変化する。

アクチン分布がが変化（濃度依存）（可逆的）

巨大空胞↑、線維柱帯間隙拡大

※恒常的Rho刺激が、房水流出抵抗を維持している？

ROCK阻害薬は、線維柱帯細胞の細胞骨格に影響。Rhoキナーゼを阻害し、アクチンの脱重合が促され、線維柱帯細胞形態が変化。傍シュレム管結合組織においては、線維柱帯細胞やECMの接着に関わる蛋白質が変化。線維柱帯細胞の接着を弱め、ECMの構造変化。細胞間隙やECMの構造変化は水の流れを良くする。また、シュレム管内皮単層シートの膜透過性も亢進。つまり、線維柱帯にもシュレム管内皮にも効いている。細胞間接合装置にも影響して、paracellularの流れも良くしている？

臨床試験データから

１，リパスジルは、他のROCK阻害薬より低い濃度で効いている。サルではラタノより強い眼圧下降。ヒトではラタノに負けるが・・。

２，シャープな眼圧下降の切れ味があるが、作用時間は短いので、トラフが悪い。充血は仕方ない。軽度と言っても、現実問題としては、強い充血。ただ、30分以上経過すれば減少し、2時間で消失。反復投与しても、眼圧下降・充血パターンともに変化ない。

３，至適濃度は0.4%。⊿IOPは、2時間のピーク時で2-3下降。トラフは1-2程度。

３，ラタノ・チモへの追加効果は、－1.4と－1.6程度。つまり弱い・・

４，長期にわたって（52週）有効性維持。投与前眼圧が高いとよく下がる。advanced stageでも効果同じ。

※ECMを改善し続けるとすれば、長期点眼すれば、むしろ更に眼圧下降が期待？？

５，続発・PEは不明。

６，点眼直後に充血し、1-2時間で消失。

７，眼圧下降は12時間続かない。眼圧下降のことのみ考えたら、3回／日がベター？ただ、充血するので、2回が妥協点。

※演者のコメントではないが、ノンレスポンダーは、PG製剤と比べて、かなり多いと思われるが、Rho-ROCK刺激が高くて、その為に房水流出抵抗が高く、眼圧上昇している患者さんに著効する。そんな患者さんを見つけるべき・・・？その典型例がステロイド緑内障？

ステロイド緑内障

ステロイドは、線維柱帯細胞でアクチン再構築、ECM増加、シュレム管内皮でアクチン再構築＋タイトジャンクション↑⇒流出抵抗増加

原理的にも、ROCK阻害薬の効果が期待される・・

Involvementof RhoA/Rho-associated kinase signal transduction pathway in dexamethasone-induced alterationsin aqueous outflow.

Fujimoto T,Inoue T, Kameda T, Kasaoka N, Inoue-Mochita M, Tsuboi N, Tanihara H.

Invest Ophthalmol Vis Sci.2012 Oct 11;53(11):7097-108. doi: 10.1167/iovs.12-9989.

http://www.iovs.org/content/53/11/7097.long

※虚血ストレスに対する神経保護効果あり

InvestOphthalmol Vis Sci. 2014Oct 2;55(11):7126-36. doi: 10.1167/iovs.13-13842.

The novel Rho kinase (ROCK) inhibitor K-115: a new candidate drug forneuroprotective treatment in glaucoma.

YamamotoK¹, MaruyamaK¹, Himori N¹, Omodaka K¹, YokoyamaY¹, Shiga Y¹, Morin R¹, Nakazawa T¹

http://www.iovs.org/content/55/11/7126.full?sid=bfa2eaf5-63c6-4027-9d8a-350d1472dcda

※濾過胞維持効果あり

Potentialrole of Rho-associated protein kinase inhibitor Y-27632 in glaucoma filtrationsurgery.

Honjo M, Tanihara H, Kameda T, Kawaji T,Yoshimura N, Araie M.

Invest Ophthalmol Vis Sci.2007 Dec;48(12):5549-57.

※殆どの緑内障点眼は、ブレブを縮小させる方向に作用するが、この薬剤だけは維持効果がある。濾過手術後の追加点眼として期待？

グラナテック®点眼液0.4% 続き (796)

公園の紅葉もいい感じに・・・

このROCK阻害薬の気になる作用としては、どの緑内障点眼でも報告があるのだが、神経保護と糖尿病網膜症に対する作用。期待していいのだろうか・・

視神経挫滅モデルにおけるROCK阻害薬K-115の神経保護効果　山本 耕太郎(東北大学), 丸山 和一, 檜森紀子, 中澤 徹　第24回日本緑内障学会(2013.09)

C57BL/6マウスの視神経を挫滅⇒RGC死を誘導

K-115を15分前に投与しておくと、RGC密度は3815→3022（投与しないと→1730に・・）

視神経挫滅で網膜に増加する過酸化脂質を抑制することで、RGCをレスキュー。

The Novel Rho Kinase (ROCK)Inhibitor K-115: A New Candidate Drug for Neuroprotective Treatment inGlaucoma.　YamamotoK, Maruyama K, Himori N, Omodaka K, Yokoyama Y, Shiga Y, Morin R, Nakazawa T.　Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014 Oct 2;55(11):7126-36.

要するにK-115内服で、RGC死をレスキューする作用がありそうで、緑内障でも期待できる。（酸化ストレス応答に関連した遺伝子Nox1を制御することで・・・）

糖尿病網膜症の分子病態 糖尿病網膜症におけるROCKの病態関与　ROCK阻害剤の臨床応用へ向けて　中尾 新太郎(九州大学)　第118回日本眼科学会

この点眼は、糖尿病網膜症に対しても期待されていて、K-115Rはフェーズ2のようですが、この点眼により、網膜血管新生・血管透過性も有意に抑制される・・・と報告されている。

シクロデキストリン (689)

『糖尿病の合併症　目薬で治療…島根大が開発』・・・という読売の記事を見て、耳慣れない『シクロデキストリン』が目に止まりました。少し調べると、何と『シクロデキストリン学会』まで存在するようです。シクロデキストリン学会の会長のメッセージから・・

【シクロデキストリンは、グルコースでできた環状オリゴ糖です。底の抜けたバケツのような奇妙な形をしておりますが、実に素晴らしい働きをします。1903年にSchardingerにより分離精製法が見出されて以来、ゲスト包接による水可溶化、酵素モデル、不斉認識など、基礎から応用にわたる研究に幅広く活用されてきました。
　また、食品工業や製薬産業でも利用され、その多くが実用化されております。また、シクロデキストリンの化学的修飾も精力的に検討され、多くの優れた誘導体が誕生し、さまざまな高機能を発揮しております。
・・・
　1988年に工業的な大量生産法を初めて確立して以来、わが国は世界に冠たるシクロデキストリン王国です。オリジナル論文など研究文献の数は世界一です。 シクロデキストリン学会も、この分野に集まる研究者の良き人間性を共通基盤として"シクロデキストリンファミリー"を発展させてきました。】

　つまり、この分野は、クールジャパンにつながるかもしれない？
　『シクロデキストリンは水に溶けない油分に対しても、その内部空洞に油分を取り込み、そして外側は親水性を示すことで、きわめてスムーズに水になじむ』事が可能だとすれば、点眼へ応用が期待されます。
　糖尿病網膜症の黄斑浮腫に対する点眼治療・・という今回の発表は、デキサメサゾンというありふれたステロイドをゲストとして、シクロデキストリン内に包接して、薬効濃度で黄斑部網膜に届くようにしたものなのでしょう。まだオリジナル文献に当たっていないので、想像ですが・・。既に十分に検討されているのでしょうが、シクロデキストリンのゲストを変えれば、網膜に様々な薬物を届けることができて、網膜も点眼治療が主流の時代がやって来る？

http://www.iovs.org/content/52/11/7944.long

再びジェネック点眼について (665)

あくまで一人の医者の感想なのですが・・・・
例えば、米国のジェネリックの場合、主成分・添加物ともに先発品と同一であることが求められますが、日本では、主成分のみ同一なら許可されます。このため、許可されたジェネリックは、先発品と同等の有効性が保証されていると言われていますが、ちょっとだけ疑問に感じるのです。一般の薬物の場合、採血して血中薬物濃度を測定することで、生物学的同等性を評価しているようですが、点眼の場合はどうなのでしょう？一般の薬物と同じように考えるなら、点眼の場合は（特に緑内障点眼）、房水中の濃度を測定すべきでしょうが、動物実験以外では行われていない筈です。
一般的な水性点眼液の場合、主成分に加えて、等張化剤・緩衝剤・可溶化剤・安定化剤・防腐剤・粘稠化剤などが加えられて作られます。点眼液の有効性・安全性・安定性を確保するために必要なのです。例えば、緑内障点眼が、角膜や結膜を経由して前房内へ移行し、標的となる組織に到達して、その効果を発揮する為に、ただ、主成分が同じ濃度含まれているだけでは、同じ薬効は達成されないのでは・・。だからこそ、各点眼メーカーは、各種賦形剤を加えて完成品になるまで、努力されているのだと思うのです。
国は、医療費抑制の為に後発品使用を推奨しています。ただ、欧米と違って、全く同一でない上に、後発品の有効性を客観的に評価するシステム（オレンジブック※）もないのです。 ※『FDA（米国）が年に1回発行し、毎月アップデートされているジェネリック医薬品と先発医薬品の同等性の判定結果を掲載した公文書』
後発品の緑内障点眼が先発品と同じ有効性を有すると信用する為のデータは、後発品承認時の『生物学的同等性の評価』しかないのです。ラタノプロストの後発品は20種類以上あるようですが、殆どのケースで、10－20人の正常人への投与による眼圧下降の程度で判断されています。たったこれだけの試験で、緑内障患者さんに対して、長期にわたる有効性・安全性が同等と判断していいのか、少し疑問に感じるのです。

　結果、お上に少し逆らうようですが、当院では、ラタノプロスト製剤を使う場合、先発品のキサラタンを第一選択としています。勿論、塩化ベンザルコニウム（BAC）アレルギーの患者さんには使えないし、BACが原因と思われる角膜上皮障害の患者さんにも使えないので、BACフリーのラタノプロスト製剤も用意していますが。

α2刺激薬新発売（緑内障点眼） (605)

この5月にα2刺激薬のブリモニジン点眼液（アイファガン）が発売されます。緑内障点眼は、いった何処まで増え続けるのでしょう？私が大学の緑内障外来に参加した当時は、チモプトールとサンピロだけで戦ってましたが、ここまで増えると、1人ひとりの患者さんに何を選択すれば最適の選択なのか、その判断は難しくなります。自分なりに、チョイスの基準をクリアにするために・・・

　

1.プロスタグランジン関連薬
2.β遮断剤
3.炭酸脱水酵素阻害剤
4.α１遮断剤
5.副交感神経刺激薬
6.交感神経刺激薬
7.α２刺激薬

緑内障点眼には、図のように７つもジャンルがあり、非常に多数の点眼液が存在します。かなりひとりよがりの考え方ですが、多岐にわたる点眼のチョイス方法について整理してみました。

１，PG関連薬
ここには、キサラタン・トラバタンズ・ルミガン・タプロス・レスキュラとあり、これに23種類のキサラタンのジェネリックが加わります。ただ、私は、それでも15年以上の使用経験があるキサラタンが基本となっています。それ以外を選択する場合には、それなりに理由がある場合が多く、角膜が弱い人の場合にBACフリーのトラバタンズを、キサラタンの眼圧下降作用が弱い場合にルミガンをチョイスします。全てのプロスト系PGが無効か、ベースライン眼圧が非常に低い場合にレスキュラとか・・。日本のジェネリック点眼は、先発品と全く同一ではない上に、眼内移行に関するデータがなかったりして、あまり信頼できないので（※個人的印象）、使っているのはBACフリーのラタノプロストPF（日点）のみです。BAC濃度が最も高いキサラタンですが、それ以外の副作用が少なく、特にDUESが殆ど見られないのも選択の理由でしょうか。いずれにしても、NTGやPOAGの場合には、PG関連薬がファーストチョイスとなります。

２，β遮断剤
　これは、キサラタンより更に長い使用経験があり、それぞれの点眼の個性は十分理解しているつもりで、最終的に副作用が少なくて、効果が期待できるものとして、手元に残ったのは、ミケランのLAと、リズモンTG、それにα１遮断効果があり神経保護効果を期待できるニプラジロールぐらい。一応、BACフリー用にチモレートPFも常備してますが。

３，炭酸脱水酸素阻害薬（CAI）
　この分野はエイゾプトを使ってますが、印象としては、トルソプトとあまり差は感じません。いずれにしても使用感が悪く、積極的には使いにくい薬ですが、24時間眼圧下降効果が検討され、β遮断剤より夜間眼圧下降が良好と言われており、PG関連薬のパートナーの有力候補です。ただ、私の印象では、眼圧下降効果が十分でない・・。

４，α1遮断薬（デタントール：ブナゾシン）
　これに関しては、他の点眼が使えない場合のみチョイス。

５，副交感神経刺激薬
　これはピロカルピンのみ。若い医師は、この点眼のPACに対する役割をもっと知るべきだと思います。以前、急病診療所に出務していた時に、急性PACの患者さんが一滴もピロカルピン点眼されずに送られてきた事があって驚いた事があります。『1滴入れるだけで、全く違うのに・・・何故？』 縮瞳するので、継続的使用は難しいでしょうが、緊急回避的使用は非常に有用で、手術ができない場合のPACの強力な薬物治療薬としてのポジションなど、他の点眼で代用できません。

６，交感神経刺激薬
　これには、古くはエピスタ、現在でもジピベフリンがあります。エピネフリンのプロドラックですが、それでも散瞳すること、点眼後充血することなどが嫌で使うのは止めてしまいました。

７，α2刺激薬（アイファガン：0.1%ブリモニジン）
　そして、この5月、更に一つ緑内障点眼が加わります。これが加わったとしても、ファーストチョイスはPG関連薬で、問題は、そのパートナーとして、β遮断剤？CAI？、それともこのα2刺激薬？
1 眼圧下降作用：β遮断より少し弱い（非劣性だが）。CAIより少し強い？
2 全身的副作用は少ないらしい。
3 差し心地いいらしい。
4 BACフリー（防腐剤は亜塩素酸ナトリウム）
5 LoGTSで視野維持効果確認（でもこれは0.2%ブリモニジン）
などと、言われており、欧米では実績もあり、それなりに期待してもいいようです。また、β遮断剤とは相加効果も期待できるようなので（コンビガンはチモロールとの配合剤：日本未発売）、PGの配合剤で不十分な場合の追加薬とか、PGが使えない場合のβ遮断剤のパートナーとしてあり？
A randomized trial of brimonidine versus timolol in preserving visual function: results from the Low-Pressure Glaucoma Treatment Study.　Krupin T, Liebmann JM, Greenfield DS, Ritch R, Gardiner S; Low-Pressure Glaucoma Study Group.
Am J Ophthalmol. 2011 Apr;151(4):671-81.
この論文を信じるなら、チモロールよりも視野維持効果あり・・となりますが、アレルギーで脱落者が多く（28.3%）、それを除いてやっと有意差が出たようで、そのため日本発売のアイファガンは、0.2から0.1%へ濃度を半分にしたようです。ただ、『神経保護の報告は多い。網膜（節細胞にも）に受容体あり、点眼で十分な濃度（2nM以上）が網膜に届いていると推定され、メラニンに結合して濃度も維持できそうで、使える。種々のストレス：低酸素、酸化ストレス、グルタミン酸によるRGC細胞死に対する抑制効果も証明されている。（相原先生の講演から）』ようなので、日本に多いNTGが対象の大規模スタデイが行われ、臨床現場での有用性が証明される事を希望します。

ドライアイの点眼液の発売記念講演会 その4 (594)

特別講演　オキュラーサーフェスupdate
オキュラーサーフェスの見方　天野史郎　東大教授
特殊な器械を使うのではなく、細隙灯顕微鏡を使ってしっかり見る。オキュラーサーフェスの観察は、細隙灯顕微鏡に始まり細隙灯顕微鏡に終わる。基本が大切と力説。基本的な事項だが、情報満載。too much・・・
細隙灯顕微鏡の見方：①直接照明法②間接照明法③広汎照明法④反帰光線法⑤強膜散乱法
※角膜・結膜・眼瞼・涙液を一体として診る。
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分泌減少型MGD：ワーキンググループが作成した診断基準（2010）
１，自覚症状：眼不快感・異物感・乾燥感・圧迫感などの自覚症状がある。
２，マイボーム腺開口部周囲異常所見
　①血管拡張
　②粘膜皮膚移行部の前方又は後方移動
　③眼瞼縁不整
①～③の内１つ以上を陽性
３，マイボーム腺開口部閉塞所見
　①マイボーム腺開口部閉塞所見：plugging, pouting, ridgeなど
　②拇指による眼瞼の中等度圧迫でマイボーム腺からの油脂の圧出が低下している。
①②両方満たすものを陽性
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※個人的印象ですが、特に高齢者ではMGDはかなり多いようですが、意外と自覚症状に乏しいので、この診断基準ではMGDにならない？
※演者が言及されたていた、TFOSの内容はこちら⇒　http://www.tearfilm.org/mgdreportjapanese/
・角膜上皮障害：幹細胞疲弊症（partial/total）
・角膜内皮障害：Fuchs,PPMDなど
・薬剤毒性：内服
１）TS-1による上皮障害
その昔、5FUを1週間ほど結膜下注射した時と全く同じ所見
※この抗癌剤を内服している外来患者さんは意外と多いようで、私のような小さなクリニックでも、同様の症例に遭遇することがあります。生命予後を考えると中止指示は出しにくいが、あまり酷いとQOLが悪くなるし・・
※演者と関係のない自験例
　
　２）アマンタジン及びメジャートランキライザーによる内皮障害
　３）アミオダロン：vortex keratopahty
※いずれも問診が重要で、眼を見てるだけではわからない。

・薬剤毒性：点眼・軟膏
　１）ゾビラックス眼軟膏：長期に使っていると・・
　２）緑内障点眼：ラタノやチモで多い。カルテオロールは少ない。角膜にやさしい・・
※ラタノがMMP活性を介して、中年の円錐角膜を悪化させる可能性。レーシック後も要注意。

ドライアイの点眼液の発売記念講演会 その3 (593)

※線状ブレイク

２，涙液動態から考える　横井則彦先生（京都府立医大）
涙液は、メニスカス部分に75-90％存在し、角膜上に拡がる。このメニスカスに隣接して角膜側にブラックラインがあり、ここで、メニスカスの涙と角膜上に拡がる涙が分離されている。ただ、このブラックラインは、涙液膜破綻の危険ゾーンでもある。結膜弛緩・瞼裂斑などで、異所性メニスカスが発生し、盗涙によりSPKが発生し、手術が必要な事もある（らしい・・）。
　ダークスポット：開瞼直後、水層が均一に拡がり、油層も下から上がってくるが、上がってこないか遅れるとdimpleが発生し、丸いダークスポットが出来る（丸ブレイク）。このブレイクは、一旦油層ができてから破綻するものじゃなく、油層が形成される前にできるのでBUT=０秒。
　このブレイクには、丸ブレイク・線状ブレイク・面状ブレイクがある。丸ブレイクを見つけるには、少量のフルオで。『目をあけていられない・・！』の愁訴と関連。線状ブレイクは一旦油層が出来た後の破綻。面状は非常に涙液が少ない場合。　BUT短縮型と重症の涙液分泌減少型トライアイは対極のようだが、症状は似ている。
※不勉強を恥じますが、この丸ブレイクに注目する事が必要なようで、BUTを観察する楽しみが増えました。

ドライアイの点眼液の発売記念講演会 その2 (592)

第二部　ドライアイの自覚症状を考える
１，涙液安定性から考える　堀裕一　先生（東邦大学医療センター佐倉病院）
患者さんにとっては、症状改善が大切。極論を言えば、SPKが悪化しても症状が改善することが優先されるべき・・。
・涙液層 tear filmに1.1μl、涙液メニスカス2.9、結膜嚢内に4.5で、合計7-8μｌ？
・涙液層には表層から油層・液層。この液層（水/ムチン層）に分泌型ムチンがあり、角膜上皮の微絨毛に膜型ムチンが存在。
※様々な原因が、『涙液不安定⇔上皮障害』に影響し、眼の不快感を引き起こす。
水・油・ムチンそして瞬目が重要な要素。

①水：加齢・シェーグレン・GVHDで減少。Reflex loopの障害：レーシック、DM、抗コリン薬
②油：二層あり。１）非極性脂質（マイボーム腺由来）　２）両親媒性脂質（どこ由来？）
※表面張力を下げ、水分の蒸発を防ぐ。脂質の異常（MGD）で涙液不安定に・・
③ムチン
１）分泌型ムチン（MUC-5AC）：水の粘性アップ、表面張力低下
２）膜型ムチン（MUC1,4,16）：親水性アップ・水濡れ性アップ
※BUT短縮ドライアイ：すぐに現れる円形ドライスポット（要注目の所見）！犯人はムチンと思われていますが、膜型ムチン減少との因果関係はまだ不明のようです・・
④瞬目：十分な瞬目が、水を上方へ引き上げ、油層を伸展し、涙液をターンオーバーさせる。これが不十分だと時にfilamentosaが・・。
④その他の要因：結膜弛緩、異所性メニスカス、コンタクトレンズ

症例提示：有田玲子先生（伊藤医院）
※ドライアイ（涙液分泌減少）単独症例より、MGDが加わった病態のほうがずっと多い。
　64歳女性、『目が乾く！』、BUT1秒、⊿0.2mm、マイボスコア4、SPKA1D1、meibumグレード１、シルマー3mm。
　涙液分泌減少は軽いが、MGDがあり、BUT短縮が目立つドライアイ。人工涙液・ヒアレイン・ジクアス・タリビッド眼軟膏・温湿布・lid hygiene・・・・色々行ったが改善しなかったが、ムコスタのみの処方で改善（スポンサーに配慮？）。BUTも３秒、７秒、８秒と改善し、症状の改善も得られた。こんなケースもあるらしい・・（どれくらいあるのでしょ？）。苦み・霞みが問題にされるが、効果が感じられ、潤えば気にならない？

※BUTの短縮の程度（パターン）・涙液メニスカス減少の有無（涙液分泌減少の有無）・MGDの有無で、油・ムチン・水のどれを補充すべきか判断する。
※油の補充は、軟膏・Lid hygiene、ムチンの補充はムコスタ、水の補充は人工涙液。上皮障害があれば、ヒアルロン酸で・・

ドライアイの点眼液の発売記念講演会 その１ (591)

ドライアイ患者さんにとっては、期待の点眼液ムコスタ点眼液UD2%の発売記念講演会を聞いてきました。ユニットドーズの懸濁液で、かなり苦いと言うことを差し引いても、十分期待できる薬効があるようで・・・

第一部ムコスタ点眼液の紹介
１，ムコスタ点眼液が生まれるまで　　赤尾研究所　浦上博樹氏
ムコスタという聞きなれた名の胃薬は1990年に発売され、この薬剤の胃粘膜でのムチン増加作用に目をつけた大塚製薬は、94年から研究を始められたようで、今年2%点眼液が発売されました。この点眼薬はどんな力を持っているのでしょうか。
１，Nアセチルシステイン処理により失われたムチンを増加させる。（結膜・角膜）。
２，ゴブレット細胞も増加させ、その作用は持続する。
３，ゴブレット細胞からのムチン産生も増加させる。
４，角膜上皮細胞の増殖作用あり。
５，Nアセチルシステインによる上皮障害を改善する。
これらの薬効に加えて、ドライアイが炎症性疾患という側面においても、有効な作用があるらしい。ドライアイで、IL-1β、TNF-α、IL-6,8が増加し、活性酸素も発生するが、胃においては、IL-8、IL-1βやTNF-αを減少させて、活性酸素も消去されることが確認されていて、当然ドライアイにおいても、その作用は期待される。
※Cytoprotective Effects of Rebamipide and Carteolol Hydrochloride against Ultraviolet B-Induced Corneal Damage in Mice　IOVS44(9)2980-2985,2003
この論文は、UVB照射による角膜障害を抑制。（フリーラジカルを消去して角膜上皮のDNA障害を抑える事で・・）　http://www.iovs.org/content/44/7/2980.full

２，臨床成績　横井則彦先生
1,PhaseⅡ　プラセボ相手にドライアイ患者の角結膜障害を改善、BUT延長、症状全て改善。
2,PhaseⅢ　ヒアルロン酸点眼相手に、角結膜上皮障害改善、症状改善はムコスタの方が優位。異物感と眼痛は有意に低下。
3,その作用は52週にわたって継続。
※ユニットドーズの懸濁液、苦味もあるが、ムチン増加・ゴブレット細胞増加・BUT延長・上皮障害を改善し、症状を軽減する。