小さな眼科クリニック＠城北公園（竹内眼科医院）

眼血管閉塞性疾患における一過性黒内障 ― 有病率と病因 （822)

※イネ科雑草が咲きだしてます。河川敷沿いにお住まいの花粉症の方はご注意を・・・

• Amaurosisfugax in ocular vascular occlusive disorders: prevalence and pathogeneses.　
  
• Retina. 2014 Jan;34(1):115-22.　
  
• Hayreh SS1, Zimmerman MB.
  

http://www.medicine.uiowa.edu/eye/hayreh/

今回は、多分あの有名な人の論文です。色々な内容が詰まった論文なので、ちょっと読み込んでみました。最初にHayreh SSの名を聞いたのは、医師になって間もない頃、網膜中心静脈閉塞症が、その臨床像から、出血性網膜症と静脈うっ滞網膜症に分類される・・・という話が最初だったと思います。あれから40年近く経過して、まだお元気なのでしょうか。昭和2年生まれで、今年88歳だそうです。凄いインド人・・・・・

l Hayreh SS：So-called“central retinal vein occlusion”. Ⅰ. Pathogenesis；Terminology,clinical　features. Ophthalmologica 172：1-13, 1976

l Hayreh SS：So-called “central retinal vein occlusion”. Ⅱ. Venous stasis retinopathy.　Ophthalmologica 172：14-37, 1976

様々な眼血管の閉塞性疾患における一過性黒内障についての論文です。対象疾患は以下の9つ。

1. CRAO　(271眼)
   
2. BRAO　(169眼)
   
3. CRVO　(864眼)
   
4. CRVO＋毛様網膜動脈閉塞　(37眼)
   
5. HCRVO　(67眼)
   
6. BRVO　(271眼)
   
7. 眼虚血症候群　(39眼)
   
8. NA-AION　(946眼)
   
9. 巨細胞性動脈炎　(147眼)
   

※1973年から2000年の間のアイオワ大学の眼循環外来の患者さんが対象。

※AFとは、後に回復する、突然の一過性の視機能喪失、或いは一過性の霧視、朦朧（基本的に視野全体の及ぶ症状）。

Prevalence of Amaurosis Fugax in Various Ocular Vascular OcclusiveDisorders

※BRVOの0.4％からcilioretinal AOを伴うCRVOの37.8％まで・・

Diagnosis	No. Eyes	With AF	Prevalence (%)	95% CI (%)
CRAO	271	33	12.18	8.53, 16.67
BRAO	169	24	14.20	9.32, 20.39
CRVO	864	42	4.86	3.53, 6.51
CRVO+CLRAO	37	14	37.84	22.46, 55.24
HCRVO	67	9	13.43	6.33, 23.97
BRVO	285	1	0.35	0.01, 1.94
Ocular ischemic syndrome	39	6	15.38	5.86, 30.53
NA-AION	946	24	2.54	1.63, 3.75
Giant cell arteritis	147	39	26.53	19.60, 34.44

様々な眼閉塞性疾患の中でAFの症状に差はなかった（BRAOを除いて・・）。

AFから血管障害発症までの時間経過は様々で、一定のパターンなし。

Prevalence of Amaurosis Fugax inVarious Ocular Vascular Occlusive Disorders

文献はあまりない・・が、今回、眼障害のある巨細胞動脈炎の32.4％、障害眼の26.3％にAFの既往あり。眼虚血症候群では15％・・

Pathogeneses of Amaurosis Fugax inVarious Ocular Vascular Occlusive Disorders

文献あまりない・・

著者の今までの研究から推論すると・・・

１）Amaurosis Fugax in Nonarteritic Central Retinal Artery Occlusion

非動脈炎性CAROにおけるAFの最も一般的な原因は、網膜中心動脈における塞栓の一過性の影響である。塞栓の最も一般的な原因は、内頚動脈のプラークか心臓弁膜症である（CRAO或いはBRAOにおいて、頸動脈ドップラー或いはエコーで異常が検出されなくても、除外することはできない）。これ以外に、著しい動脈圧の低下や眼圧の上昇があれば、灌流圧低下しAFの原因となることも・・・

２）Amaurosis Fugax in Branch Retinal Artery Occlusion

BRAOの原因はCRAOと同様。いつも同じ分枝が障害される？障害された部位が中心窩の固視点を含めば視機能は低下するし、固視が外側で行われると視機能低下は一過性？

※高血圧において網膜動脈の痙攣があると言われているが、見かけ上のものかもしれない（サルの実験から）。見かけ上狭細化していても、FAではそうでもない・・・。

３）Amaurosis Fugax in Central and Hemi-Central Retinal Vein Occlusion

網膜中心静脈に血栓があり、完全閉塞に移行して、強い循環障害が生じると視機能は低下する。ただ、静脈が閉塞しても、動脈が血液を押し込むので静脈内圧が上昇する。動脈圧レベルまで内圧が上昇すると、塞栓が移動し（シャンパンコルク現象）、静脈が再開通してAFが改善することもある。静脈圧が著しく上昇している時に、一過性の動脈圧低下は、網膜虚血・AFの原因となる。

４）Amaurosis Fugax in Branch Retinal Vein Occlusion

BRVOでは、AFは非常に稀（285眼中１眼のみ）

５）Amaurosis Fugax in Central RetinalVein Occlusion With Cilioretinal Artery Occlusion

　毛様網膜動脈がある眼の網膜の動脈供給、静脈還流システムに差がある。毛様網膜動脈がある眼では、網膜への動脈供給は、２つの独立したソースがある。網膜中心動脈がメインで、毛様網膜動脈は網膜の小範囲のみへ供給する。網膜中心動脈と毛様網膜動脈は生理学的に異なった動脈システム。毛様網膜動脈は脈絡膜血管系に属し、それ故、以下の２つの全く異なるメカニズムが、CRVOの眼の毛様網膜動脈循環で働いている。１）脈絡膜血管床には、オートレギュレーションがない。脈絡膜血管床での灌流圧は網膜中心動脈の灌流圧より低い。２）CRVOの眼では、渦静脈閉塞はない。

網膜中心静脈の突然の閉塞は、全網膜毛細血管床において、血管内圧の著しい上昇を示す。血管内圧が、毛様網膜動脈圧より上昇すると、毛様網膜動脈で血流動態が止まる。網膜中心動脈とくらべて低い圧なので・。AFのない症例では、実際には血流動態ブロックはない。一方、AFのある場合、毛様網膜動脈の一時的な血流動態ブロックがある。殆どのケースで毛様網膜動脈は、黄斑部をサプライする。それで、一時的な毛様網膜動脈のブロックは、黄斑部虚血とAFを発症する。

６）AmaurosisFugax in Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy

NAAIONでは、AFは稀。946眼のNAAIONでたった2%。１）後毛様体動脈への一時的な塞栓による事が一般的。塞栓の原因は一般的には頸動脈（58％）、心臓（23％）。塞栓でないNAAION眼は視神経乳頭陥凹がないか小さい。塞栓のある眼は正常に近い陥凹。まれにTIAのヒストリーあり。２）他の稀な原因に、初期のNAAION(8眼)、片頭痛（1眼）、白内障術後の急性の眼圧上昇（1眼）がある。初期のNAAIONのAFのメカニズムは、以下の如く・・灌流圧は、平均血圧―眼圧。初期のNAAIONで、無症候乳頭浮腫がある。視神経乳頭で毛細血管を圧迫し、血管抵抗が上昇する・・視神経乳頭毛細血管での灌流圧の一過性の低下は、眼圧上昇（屈みこむ、眼の圧迫、その他）或いは血圧の低下（例　起立性低血圧）、或いはその両方が原因。血管抵抗上昇と灌流圧低下の組み合わせは、一過性の視機能低下を引き起こす。頭蓋内圧上昇による乳頭浮腫に見られる・・・通常のNAAIONの古典的な所見を呈しているなら、起床時の視機能喪失の発見、視神経乳頭陥凹がない、FAGで後毛様体動脈閉塞の所見がない、塞栓に対するどんなスタデイも必要ない。頸動脈評価やエコーのような・・患者に大きな陥凹があるなら、視機能喪失の発症は、睡眠と関係なく、and/or FAGは、後毛様体動脈閉塞の存在を示す。

７）Amaurosis Fugax in Giant CellArteritis With Visual Loss

巨細胞動脈炎のAFは、視機能喪失の不吉なサインで、視機能喪失を防ぐための緊急かつ積極的な大量ステロイド投与が必要である。AFは、殆ど常に視神経乳頭虚血（動脈炎性AION）の結果。動脈炎性AIONにいては、NAAIONと対照的に、AFは非常に稀（2.5％VS32.4%）で、巨細胞動脈炎による後毛様体動脈の血栓が原因である。後毛様体動脈は視神経乳頭に供給。後毛様体動脈の血栓は、視神経乳頭毛細血管で著しく血圧を下げることになる。そんな状況では、眼圧の僅かな上昇でさえ、視神経乳頭での血流を阻害して、AFを呈する。そんなケースで、AFは、屈んだり・目をこすったり・他の様々な原因による僅かな眼圧上昇によって引き起こされる。

８）AmaurosisFugax in Ocular Ischemic Syndrome

内頚動脈の100%閉塞か80-90%狭窄が原因で、眼動脈の圧を著しく低下させる。１）後極部において、網膜・視神経乳頭、脈絡膜において著しい血圧の低下を来す。２）前眼部において、血管新生、血管新生緑内障を引き起こす。

眼虚血症候群において、網膜・視神経乳頭での著しい血圧低下があり、僅かなかつ圧低下や眼圧上昇でさえ、血流障害を引き起こして、AFの原因となる。AFがいつも網膜虚血の原因で、視神経乳頭虚血が同様にAFを引き起こすというのは、共通の間違った考え。

結論

様々な眼血管閉塞病変におけるAFの頻度や病因は多岐にわたる。AFはこれらの異常でありうる症状で、常に緊急の検査を必要とする。例えば、巨細胞動脈炎において。AFは、視機能喪失が切迫している不吉なサインで、視機能喪失を防ぐ為に、大量ステロイド投与を急いで精力的に必要とする。

恩師の命日

今日は、恩師の命日です。4年たちましたが、この日に合わせた実りのある投稿は用意できてないので、連休中にしっかり勉強して・・・『よろしい』をいただけるように・・・

過去の追悼ブログ

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概日リズム (800)

※冬の八幡掘


ちょっと体調が悪かったので、ブログ更新が滞ってますが、今年最後の駄文を。
今年は、ブルーライトの危険性について、何度か触れてきたが、年末最後にちょっとだけ関連した話題を。緑内障に興味をもつ眼科医としては、文章中に神経節細胞という名を見つけると、ついつい引き込まれてしまう。緑内障というのは、この網膜神経節細胞のアポトーシスと言われていて、このアポトーシスが広がれば視野の欠損につながり、眼科医は、少しでも眼圧を下げてこのアポトーシスを少なくしようと努力しているのです。
ところで、この神経節細胞だが、知らぬ間に（？）非常に多くの種類が見つかっているようです。

1.midget神経節細胞 （Ｘ型細胞/β細胞）　70％ ⇒P細胞
2.parasol神経節細胞 （Ｙ型細胞/α細胞）　10%　⇒M細胞
3.small bistratified（2層型）神経節細胞 （Ｗ型細胞/γ細胞）16%　⇒K細胞
4.メラノプシン神経節細胞(Melanopsin-containing retinal ganglion cell : mRGC ) 0.2%
（内因性光感受性網膜神経節細胞 intrinsically photosensitive retinal ganglion cell : ipRGC）
5.その他・・

機能選択的視野検査について記載した時に触れたが、
１，SWAP（ハンフリーに搭載）　⇒K細胞系を評価
２，FDP（専用機種）　⇒M細胞機能評価
３，フリッカー視野（オクトパスに搭載）⇒M細胞系
４，HEP（ハイデルベルグ）：これもM細胞系
http://www.heidelbergengineering.com/international/products/hep/
このように、何とか早期に視野異常を検出すべく、神経節細胞の中でもターゲットを絞った視野検査があるのだが、復習はここまでで、今回のテーマは、第4の神経節細胞、メラノプシン神経節細胞です。多分、緑内障とはあまり関係のない話です。

基礎知識
瞳孔
１，副交感神経：括約筋収縮＋散大筋弛緩
２，交感神経　：括約筋弛緩＋散大筋収縮

対光反射について
網膜神経線維は外側膝状体へ。この線維の約1％が外側膝状体の直前で向きを変えて、中脳の視蓋前核へ。
この核から始まる短いニューロンが副交感性のE-W核へ。
光刺激に応じた瞳孔括約筋収縮信号を自動的に出すので、縮瞳。
※一眼からの光刺激が両眼の縮瞳反射を起こす経路
１．光を受けた眼球の鼻側半網膜からの線維が視神経交叉経由で、反対側の視蓋前核へ
２．左右の視蓋前核をつなぐ交連ニューロン経由で、一側核に達した刺激は反対核へも伝達
３．右または左視蓋前核から左右のE-W核に至る神経路。
参考資料　http://www.anatomy.med.keio.ac.jp/funatoka/anatomy/cranial/cn2.html

長い前振りですが、この対光反射が、進行して視力が零になった網膜色素変性症でも存在していることが疑問視されてきたが、どうやら、視細胞（image-forming vision）以外にも光を感じる細胞が網膜にある事がわかった。melanopsin containing retinal ganglion cells（mRGC）⇒メラノプシン神経節細胞(non- image-forming vision)。この細胞は、視細胞との連絡はなく、直接光を感じて脱分極するらしい。しかも、470nm付近の青い光にのみ反応して、その投射は視交叉上核へ。ここには、睡眠・覚醒、血中ホルモン濃度などの概日リズムを制御する生物時計が局在する。E-W核を介して対光反射も。網膜色素変性症で視細胞が全滅しても、残存しているmRGCが光を感じて、概日リズム・対光反射に関わっているらしい。

『Blue-light hazard』
1.青色光が網膜特に、網膜色素上皮に直接障害を引き起こす可能性。
2.青色光を多く含む環境に晒されている事実
3.青色光が調節に与える影響

ノーベル賞とは関係ないが、LEDの普及に加え、パソコン・スマホ画面など、巷に溢れかえる青色光に刺激されつづけたmRGC(ipRGC)が視交叉上核に刺激を与え続けると、概日リズムが乱れてしまうかもしれない・・・・・これがもう一つの『Blue-light hazard』？
※http://kenko100.jp/articles/140722003057/

Impact of cataract surgery on sleep in patients receiving either ultraviolet-blocking or blue-filtering intraocular lens implants　Alexander I, Cuthbertson FM, Ratnarajan G, et al. 　Invest Ophthalmol Vis Sci 2014, 55: 4999-5004.
※ただこの論文では、青色光カット（blue-filtering：BF）IOLが睡眠/覚醒サイクルに影響与えないと・・。

老視予防？ (747)

先日、河川敷で飛び立つのを見かけました。

テレビで、『５月から紫外線が増加し、それが老視の悪化につながる・・・』ようなコメントが行われ、権威付けに慶応大学医学部の教授の名前と写真が出ていた。暇なGWなので、少しだけ調べることに・・・
　老視というのは、水晶体・毛様体老化によって調節力が低下したことによる症状です。
文献で、加齢伴う白内障進行に関連する要因と対策として紹介されているのは、以下の如くです。
あたらしい眼科28(5):645-649,2011から
１，活性酸素⇒様々な抗酸化サプリメントへの期待・・（アスタキサンチン、カロテン類、キサントフィルなど・・）
２，クロスリンキング⇒αクリスタリン減少を防ぐためにサングラスや抗酸化サプリメント服用
３，老廃物蓄積⇒チオラが有効かもしれない・・

ただ、こればかりじゃなく、網膜感度の低下、オキュラーサーフェスの悪化、視覚中枢の老化なども関連しているのかもしれないが、全身的なアンチエイジングに務めると同時に、紫外線をカットするサングラスの装用や抗酸化サプリメントの服用などが、老視の悪化を抑える手段となるのかもしれません。効果を実感するほどの効果はないと思いますが、長い目で見て、間違いではない筈。薫風が気持ちいいこの時期、質のいいサングラスは必需品かも・・

もうすぐ4回忌なので・・・ (746)

トルコ旅行している姪っ子から・・・。いいなあ、若いって。私も来年こそ・・・

もうすぐ4月27日がやってきます。恩師『宇山昌延』が亡くなったのが2011年の事でしたから、3年目の祥月命日。4回忌？が近いということで、恩師を偲ぶ投稿です。

もう今年で終わりかもしれませんが、年に1回若い研究者の論文を読まされる難儀な時期がやってきました。ただ、今年は、目新しいものは皆無でしたが・・・

目に止まった小さな論文。
Indocyanine green angiography in experimental choroidal circulatory disturbance.
Nishikawa M, Matsunaga H, Takahashi K, Matsumura M.
Ophthalmic Res. 2009;41(1):53-8.

ずっと昔の話ですが・・・・・・・恩師『宇山昌延』の興味が網膜にあったのは間違いないですが、当初その研究ターゲットは、脈絡膜や網膜色素上皮だったと記憶しています。私がやったささやかな実験でさえ、最近サプリメント業界で有名になった（？）アミノ酸であるオルニチンを微量硝子体内に投与すると、網膜色素上皮だけが選択的に障害される事を確認し、また、網膜色素上皮が消失した部位では、引き続き視細胞・脈絡膜毛細血管板も変性萎縮が進行し、網膜色素上皮が再生した部位においては、視細胞・脈絡膜毛細血管板の変性は生じないことを確認するものでした。恩師は、網膜色素上皮のダメージが視細胞や脈絡膜毛細血管板に及ぼす影響に興味があったようです。恩師は、研究者というよりは、非常に優秀な生粋の『臨床家』で、臨床上の問題点を明らかにするための基礎的研究がお好みで、結果、脈絡膜循環の特異性、網膜色素上皮の病態、脈絡膜新生血管の解明をメインテーマとされたようです。
1976年に関西医大眼科教授に就任された若き宇山教授の最初のテーマは、脈絡膜循環障害。

脈絡膜循環障害
1.実験的脈絡膜循環障害眼底の蛍光眼底造影所見 太田実　日眼80:531-539,1976
2.網膜色素上皮の貪食と増殖に関する電子顕微鏡的研究　加賀典雄　日眼81:701-719,1977
3.脈絡膜血管構築の立体的観察-血管閉塞実験-　糸田川誠也　眼紀 30:514-518,1979
4.脈絡膜循環障害の病態について　１，脈絡膜血管構築の特異性　血管鋳型標本による観察（第84回日本眼科学会宿題報告）　日眼84:1803-1909,1980
5.脈絡膜循環障害の病態について　２，脈絡膜の血行障害とその回復　蛍光眼底撮影と血管鋳型標本による観察（第84回日本眼科学会宿題報告）　宇山昌延　日眼84:1910-1923,1980
6.脈絡膜循環障害の病態について　３，実験的脈絡膜循環障害による眼底変化　病理組織学的研究（第84回日本眼科学会宿題報告）　宇山昌延　日眼84:1924-1946,1980
7.脈絡膜循環障害の病態について　４，実験的脈絡膜循環障害による臨床例の検討（第84回日本眼科学会宿題報告）　宇山昌延　日眼84:1947-1956,1980

これら一連の実験研究は、1980年の福岡での第84回日本眼科学会の宿題報告『脈絡膜循環の諸問題、脈絡膜循環障害の病態について』で、1つの区切りをむかえます。その後は、1987年の日本臨床眼科学会の特別講演を見据えて、実験ターゲットは、網膜色素上皮、そして網膜下新生血管（脈絡膜新生血管）へと移ります。

網膜色素上皮の病態
1.網膜色素上皮細胞の貪食作用の研究　１，走査型電顕による貪食様式の観察　金井清和　眼紀34:612-618,1983
2.網膜色素上皮細胞の貪食作用の研究　２，被貪食物質の荷電状態と貪食　　金井清和　日眼88:1293-1305,1984
3.網膜色素上皮細胞の貪食作用の研究　３，被貪食物質の親水性、含水率と貪食　　金井清和　日眼88:1428-1436,1984
4.網膜色素上皮細胞の貪食作用の研究　４，貪食の選択性と微絨毛の態度　　金井清和　眼紀36:1216-1221,1985
5.網膜色素上皮の病的反応　１，網膜下腔に注入された異物に対する反応　緒方奈保子　眼紀 38:914-915,1987
6.網膜色素上皮の反応様式　１，貪食－表面性状の異なる異物に対する貪食作用　緒方奈保子　日眼92:1406-1413,1988
7.網膜色素上皮の反応様式　２，遊走と有糸分裂像　緒方奈保子　日眼92:1650-1656,1988
8.網膜色素上皮の反応様式　３，線維芽細胞様化生　緒方奈保子　日眼92:2029-2037,1988
9.網膜色素上皮の貪食増殖反応　緒方奈保子　眼紀 39:31-40,1988
10.網膜色素上皮の反応様式　４，ヒアルロン酸ナトリウムに対する反応態度　緒方奈保子　眼紀39:2060-2069,1988
11.網膜色素上皮の反応様式　５，貪食における網膜下ムコ多糖類の関与　緒方奈保子　日眼93:187-195,1989
12.軽度に障害された網膜色素上皮の反応態度-ヨーソ酸ソーダによる障害　緒方奈保子　日眼93:439-448,1989
13.再生した網膜色素上皮の反応態度　－ヨーソ酸ソーダによる障害　緒方奈保子　日眼 93:466-474,1989
14.実験的オルニチン網膜症　第１報　注入早期の変化　竹内正光　日眼 94:1012-1023,1990
15.実験的オルニチン網膜症　第２報　注入長期の変化　竹内正光　日眼96:161-168,1992
16.外側血液網膜関門障害の陰性荷電状態の検索－第１報　ヨウ素酸ナトリウムによる早期障害　岸本伸子　日眼94:25-32,1990
17.外側血液網膜関門障害の陰性荷電状態の検索－第２報　光凝固後の変化　岸本伸子　日眼94:645-662,1990
18.外側血液網膜関門障害の陰性荷電状態の検索－第４報　鉄による障害　岸本伸子　日眼95:130-139,1991

網膜下新生血管（脈絡膜新生血管）
19.実験的網膜下新生血管の発生（予報）　板垣隆　眼紀 35:898-905,1984
20.クリプトンレーザーによる網膜下新生血管の発生　板垣隆　眼紀36:1384-1391,1985
21.網膜下新生血管に関する実験研究　第1報　実験的網膜下新生血管の発生　板垣隆　日眼89:600-610,1985
22.網膜下新生血管に関する実験研究　第2報　実験的網膜下新生血管の退縮　板垣隆　日眼89:941-948,1985
23.網膜下新生血管に関する実験研究　第３報：新生血管先端部と蛍光漏出停止部の比較　板垣隆　日眼90:1217-1225,1986
24.脈絡膜新生血管の蛍光眼底造影と血管鋳型標本の比較　三木耕一郎Therapeutic Research 3 :596-600,1985
25.脈絡膜新生血管の蛍光眼底造影と血管鋳型標本の比較　三木耕一郎　日眼 90:749-756,1986
26.網膜下新生血管と網膜色素上皮との関連　山岸和矢　眼紀 37:1154-1157,1986
27.網膜下新生血管に関する実験研究―新生血管の発生、進展における網膜色素上皮の　関与 Therapeutic Research 5:665-670,1986
28.網膜下新生血管と網膜色素上皮の関連　第１報　新生血管退縮期における関連 山岸和矢　日眼92:1618-1629,1988
29.網膜下新生血管と網膜色素上皮の関連　第２報　新生血管発育期における関連 山岸和矢　日眼92:1629-1636,1988
30.網膜下新生血管の発育における網膜色素上皮の役割－オルニチンによる網膜色素上皮障害実験　高橋寛二　日眼94:3-17,1990
31.網膜下新生血管の退縮における網膜色素上皮の役割－オルニチンによる網膜色素上皮障害実験　高橋寛二　日眼94:340-351,1990

網膜レーザー光凝固の研究
32.アルゴンレーザーとクリプトンレーザーの網脈絡膜への凝固効果の検討　１，光凝固後早期の光学顕微鏡所見　加藤直子　日眼89:1294-1300,1985
33.アルゴンレーザーとクリプトンレーザーの網脈絡膜への凝固効果の検討　２，光凝固後晩期の光学顕微鏡所見　加藤直子　日眼90:283-290,1986
33アルゴンレーザーとクリプトンレーザーの網脈絡膜への凝固効果の検討　３，脈絡膜血管鋳型標本による立体的観察　加藤直子　日眼90:898-907,1986
34.色素レーザーによる網脈絡膜に対する凝固効果－第１報　組織学的所見　高橋寛二　日眼92:1797-1808,1988
35.色素レーザーによる網脈絡膜に対する凝固効果－第２報　網膜－脈絡膜血管鋳型標本による観察　高橋寛二　日眼92:1809-1817,1988
36.実験的網膜下新生血管に対する色素レーザーによる光凝固治療　１，光凝固による治癒過程の組織学的検索 高橋寛二　日眼 94:799-809,1990
37.実験的網膜下新生血管に対する色素レーザーによる光凝固治療　２，光凝固の奏功しなかった病巣の組織学的検索 高橋寛二　日眼 94:810,1990

臨床の発表を除けば、おおよそ上記の論文作成に関わる実験研究が、臨床眼科学会特別講演ぐらいまでの宇山教室の中心であったと記憶しています。脈絡膜循環障害から始まり、網膜色素上皮の病態、脈絡膜新生血管の作成・治療・・・。

上記の主だった論文発表から20年以上経過していますが、若い（？）研究者のかなりレトロな雰囲気の小さな論文が目に止まりました。

Indocyanine green angiography in experimental choroidal circulatory disturbance.
Nishikawa M, Matsunaga H, Takahashi K, Matsumura M.
Ophthalmic Res. 2009;41(1):53-8.

伝統の脈絡膜循環障害？バックリング手術全盛時代、術前検査で、裂孔位置と渦静脈の位置の関係を確認し、深部裂孔の場合、閉塞させてしまう可能性は・・・、何本までなら大丈夫か・・・などがよく議論されましたが、遠い過去の話です。この論文では、ニホンサルの渦静脈を2本結紮し、実験的渦静脈閉塞モデルを作成しています。脈絡膜循環に急激な変化を引き起こす実験モデルであり、MPPEやCSCと言った慢性的な脈絡膜循環障害（うっ滞）が引き起こす疾患とはかなり解離があるとは思いますが、この実験モデルのインドシアニングリーン蛍光眼底撮影法や病理組織学評価は、最近、深部まで見えるようになったOCTによって、再び光が当たり始めた脈絡膜循環解明の一助にならないものでしょうか・・・・・・妄想？

かつて宇山教授は、臨床家らしく、基礎研究と言っても、臨床に直結するようなテーマがお好みだったと思うのですが、もしお元気であれば、この小さな論文をどのように評価されるでしょうか。多分、論文にするのに何故こんなに時間がかかるの？これを第1報として、すぐに二の矢・三の矢を何故出さないの？松永くんにちゃんと見てもらったの？・・・などと矢継ぎ早に強い口調で言われながらも、チョット興味を示されるような気がしてなりません・・・・・
N先生、体調がすぐれないと聞きましたが、頑張ってくださいね・・

ポピドンヨードを用いたコンタクトレンズケア (728)

久しぶりに見た太陽柱・・

現在コンタクトレンズケアは、MPSと呼んでいる多目的消毒剤が主流だと思いますが、本当にこのままでいいのでしょうか・・・・・・。以下は、当院で患者さんに配っているパンフレットからの引用です。
http://shirokitakoen.blogspot.jp/2010/05/blog-post.html

コンタクトレンズの洗浄、すすぎ、消毒、保存については、現在そのすべてをひとつの液で果たすよう設計されたもの（MPS）が使われています。当院でお渡ししているレニュー・マルチプラスもそのひとつです。このMPSは、現在最も消毒効果の高いもの（MPDS）ではありますが、それでも、失明につながる角膜感染の最大の原因であるアカントアメーバについては効力が非常に低いことがわかってきました。そこで、学会で得られた知識から、少しでも安全にソフトコンタクトレンズを使っていただく為に、間違っても失明しない為に、いつくか提案しておきます。元々、コンタクトレンズケアの基本なのですが・・・

①まず手洗いしてください。
※手は汚染されています。
②ソフトコンタクトレンズを外した後は、表裏ともに擦り洗いしてください。
※これが最も重要なポイントです。これをやらないと、消毒した意味が半分以下となります。
※手のひらに十分な量の洗浄液を落します。指のはらの部分をレンズに当てて、同じ方向にゆっくり前後に約10秒間。裏返してまた洗浄液を落とし、再び10秒間。そして、MPSをたっぷり使ってすすいでください。
③MPSをケチることなくしっかりすすぎ洗いしてください。
※MPSも小さいものなら、2週間で使い切ってください。古くなると、ボトルの中が汚染されることがあります。
④レンズケースに入れる。
※このレンズケースですが、前回、レンズを取り出した後は、蓋をあけっぱなしにして、乾燥させた状態にしてください。そこに新しいMPSを入れてください。このレンズが濡れたままであるとか、古いMPSが入ったままだとか、水道水が入っていたりすると、この中で、アカントアメーバが増殖している可能性があります。必ず、使った後は、乾燥させてください。そして、3か月程度で新しいケースに変えて下さい。

洗浄・すすぎ・消毒・保存を１剤で行える、非常に便利なMPSも、アカントアメーバやカンジダ感染から逃れるには、上記のような結構面倒な注意事項を守る必要があるのです。
だったら、アカントアメーバやカンジダに有効な消毒剤を使えばどうでしょう？これらに無効な消毒液で済まそうとするから、かえって面倒な事になってないでしょうか。現在これらに有効な消毒剤は、ポピドンヨード製剤のみです。手術を行っている我々には非常に親しみのある消毒剤で、手術の前の術野の消毒には、必ず登場します。ファーストケアEXというポピドンヨードを用いたケア剤の使用方法は・・・

http://www.ophtecs.co.jp/product/firstcare_ex/index.html?expandable=0#b_link

①まず手洗い。
②ソフトコンタクトレンズを外した後は、表裏ともに擦り洗いしてすすぐ。※この重要性がかなり低くなる筈です。
③専用ケースに錠剤ひとつと溶解・すすぎ液を入れる。レンズをセットして蓋を締める。
④４時間以上経過すれば、取り出して、よくすすいで装用可能となります。

意外と簡単だと思いませんか。しかもMPSに比べて、消毒効果は確実で、レンズケースも同時に消毒されるので、安心。更に、タンパク分解酵素が入ってるので、いい加減なケアをしていて、しばしば悩まされる巨大乳頭性結膜炎の発症予防になる可能性も高いと考えます。これから、もう少し積極的に勧めていこうと考えています。

問題点を考えてみました。
①　専用ケースに加えて、錠剤と溶解すすぎ液のふたつを用意する必要があることです。（すべてセットで販売されてますが・・）
②　溶解すすぎ液だけが不足する可能性（別売りされてない）
③　毎日装用しない場合。

①基本的に大手のドラッグストアには在庫しているようです。コンビニにはないでしょうが・・・（うちの近所なら、スギ薬局やダイコクドラックなど・・）
②錠剤と一緒にいれる溶液は、オフテクスの製品である必要がありますが、それ以外のすすぎ工程は、生理的食塩水かMPSで代用可能と考えます。
③毎日装用する場合は、コンタクトレンズを外して消毒し、翌朝装用すればいいのでしょうが、数日経過してしまった場合は、本来は、再度消毒する必要がありますが、ただそれは、あくまでポピドンヨード製剤で消毒した直後の清潔レベルを再現するためであり、MPSですすいで装用したとしても、いつもMPSのみでケアしている人よりは、安心なレベルにあると思われます。勿論、メーカーは、再度消毒することを推奨していますが。

ネットで検索すると、バイオクレン　ファーストケアEXは、3ヶ月分で3000円弱程度（送料込）でしょうか。1ヶ月1000円弱。安心かつ快適なコンタクトレンズ装用の対価をしては、高くないと思うのですが・・・

眼内悪性リンパ腫について (726)

※大阪城の３Dマッピング・・・テレビで騒ぐほどでは・・

　眼科領域に発生するリンパ腫については、結膜・眼窩に発生するものと、眼内に発生するものとがある。後者は、組織学的に、非ホジキンびまん性大細胞型B細胞リンパ腫が大部分らしい。それには、眼底型と硝子体型があり、眼底型については、25年以上前（？）、宇山先生が一目見て、これは網膜色素上皮とブルフ膜の間に病変のある悪性リンパ腫だと診断されていたのが鮮明に記憶に残っています。ここで問題にするのは後者で、通常、ぶどう膜炎の形で発症するものの典型的ではなく、消炎治療に抵抗するタイプ。診断にも治療にも難渋することが多かったので、masquerade syndromeなどとも呼ばれています。
　このステロイド治療に抵抗するぶどう膜炎、診断に苦慮する硝子体混濁・・・に対して、以前よりはるかに積極的に、診断・治療目的に硝子体手術が行われるようになりました。ドライビットして、採取した硝子体を上清と細胞成分に分けて分析へ・・・

１，細胞診：壊れやすいので、最強の診断ツールにはなり得ないようだが、ClassⅣ以上なら悪性だが、ClassⅢ以下でも安心できない・・
２，通常検出限界以下のIL-10が100pg/ml以上となることがあり、IL-10/IL-6も１より大きい。
３，遺伝子再構成検索で、モノクローナルな要素が確認されたら悪性リンパ腫。
・・・・
で、悪性リンパ腫との診断（病型診断を含む）ができたら治療へと向かう。治療については、病変が眼内に限定される場合、全身性の一部である場合、また眼内にしか見つかっていないが全身性が否定出来ない場合・・・などで治療方針が大きく異なるでしょうが、詳細には触れませんが、当初、眼内に限定していると思われても、中枢神経病変が発症する確率はかなり高いようです。
１，メトトレキセートの硝子体注射（導入・強化・維持）
２，リツキシマブの硝子体注射

実は、このリンパ腫の話は、いつも難しくて理解できないのですが、少し自習を・・・
ホジキンと非ホジキン、Rappaport分類ってのも聞き覚えがある。

『悪性リンパ腫は、一般に分化成熟したリンパ球の腫瘍である。リンパ球は本来活性化にともない細胞形態を大きく変化させるため、細胞像による腫瘍性の判断は困難であることが多い。一方、病型分類は①形態学的情報、②臨床像、③免疫学的情報、④分化発生学的情報、⑤分子細胞遺伝学的情報による腫瘍発生メカニズムが加味され、現在も改変がつづいている。』

・・・・そうで、だから門外漢には話を聴くたびに、情報が新しくて（変化していて）理解が深まらないのだろうか？

『悪性リンパ腫は、病理組織・免疫組織検査のほか、染色体やFISH検査、抗原受容体遺伝子再構成検査、EBVやATLウイルス遺伝子の組み込み検査など分子・遺伝学的検査を駆使し、総合的に判断して診断と治療方針を決定する。』

のだそうです。（※ただ、詳しくは知りませんが、硝子体から採取できる細胞は、リンパ節生検なので採取できる細胞に比べてはるかに少ないので、行える検査の数に制限があるのでしょうか・・。眼科からの発表は、細胞診・上清のサイトカイン分析・遺伝子検査だけ・・・？）

細胞診・病理組織検査の後は、flow cytometry（FCM）・・・
１）　細胞表面マーカー：CD分類
①リンパ球サブセット解析：代表的CD抗原とは、CD3（T細胞）、CD4（ヘルパーT細胞）、CD8（細胞障害性T細胞）、CD19（B細胞）、CD56（NK細胞）・・・
②CD34陽性細胞数の測定：造血幹細胞が持つ代表的な細胞表面抗原
③白血病／悪性リンパ腫タイピング：『どんな細胞が腫瘍化しているのか』
2　)DNA量の測定：腫瘍性増殖している細胞の有無、aneuploid cellsの検出
3)　B細胞のクロナリティー検索　（surface Igκ/λ比で約9割の腫瘍性が判明）
・・・・
そして遺伝子検査へ

※単に細胞の顔形から判断するのでなく、IL-10,IL-6などのサイトカインの他に、様々な角度から、細胞の種類（起源）、腫瘍性などを調べつくして、診断へたどり着くようです。私には、その全貌は掴みきれませんが、治療に反応しないぶどう膜炎、病態不明の硝子体混濁を見た時に、一昔前とは明らかに異なる診断へのアプローチが存在するのですから、そのアプローチを実践している医療機関に早めに送る事が開業医の使命でしょう。

免疫特権 (679)

　ひとりで開業していると、ぶどう膜炎に対する対応は、旧態依然となりがちです。通常はステロイド点眼。弱いステロイド、強いステロイドを使い分けたり、点眼回数を増減させたり。点眼以外にも、結膜下注射、テノン嚢下注射、硝子体内投与など。時に全身投与も行います。眼圧が上がればその治療も合わせて行う。感染性だとわかれば、抗菌剤・抗真菌剤・抗ウイルス剤などをチョイスすることになります。
昔から、サルコイドーシス、原田病、ベーチェットが、ブドウ膜炎の3大疾患と言われていますが、これらは感染症ではなく、非感染性眼内炎症性疾患。この範疇には、糖尿病、リウマチ、SLEなどの全身症状を伴うものや、フックスやポスナーなどの眼球に限局したものなど教科書には様々な疾患の記載があります。
個人的には、ぶどう膜炎と言うと、非感染性というイメージが強く、感染性眼内炎症性疾患も、ぶどう膜炎には違いないのですが、原因の病原微生物が明らかになった時点で、真菌性眼内炎とかヘルペス性虹彩炎など・・原因微生物の名前が病名に付きます。
広範囲にわたるぶどう膜炎の全体像は掴みかねていますが、今回は気になった言葉 『immune privilege of the eye』 （免疫特権）について・・・・。『immune privilege of the eye』とは、免疫学的に特別な部位・・・という意味の言葉のようです。繊細な感覚器である眼球内部の構造を守る為の機能と考えられています。免疫特権を構成するメカニズムについて
１）角膜には、血管・リンパ管がない。角膜上皮・実質・内皮には、MHCクラスⅡ分子が発現せず、クラスⅠ分子の発現も乏しいこと。
２）ACAIDの存在
眼内（前房内）に異物　⇒　抗原提示細胞が捕食
⇒血流にのって、末梢リンパ組織へ（脾臓）
⇒ここでTリンパ球に抗原提示
⇒抑制型Tリンパ球が優先的に誘導（免疫反応を抑制）
※このシステムは、前房関連免疫偏位（ACAID : anterior chamber associated immune deviation）と呼ばれますが、硝子体腔にも存在する(VCAID)。角膜移植が成功は、このACAIDのお陰。ACAID（VCAID）を阻害する要因（術後炎症・術前感染症など）があると、手術合併症が起こりやすくなる。
3) 免疫抑制性眼内微小環境：角膜深層から前房にかけて多くの免疫制御因子が恒性的に発現。免疫反応をコントロールしている・・・。ただ、複雑すぎて理解不能・・。
※前眼部に発現する免疫調節分子：前房内の液性因子として、α－MSH・VIP・Somatostain・CGRP・TGF－β2・TSP-1・MIF・IL-1Ra・可溶性FasL・CD45，CD55，CD59，C3ibがあり、角膜内皮の細胞表面分子として、Fas L ・B7-H1・B7-H3・GITR ligand・MHC classⅠb・CD46，CD55，CD59。
⇒これらが、ACAIDの誘導、角膜局所における炎症抑制、T細胞にアポトーシスを誘導・・・・

ちょっと勉強のつもりで、挑んだ免疫特権は、非常に複雑なシステムであることだけは理解できました。ぶどう膜炎治療が非常に難しいのも、頷けます。おまけですが、この話の中に出てくる、抑制型Tリンパ球を治療に応用するという話もありました。採血して、特殊な環境下でリンパ球を分離培養して、抑制型Tリンパ球にして、治療に使う。ステロイドより、副作用少なく、有効？
ぶどう膜炎から目が離せない・・

若手の論文 (672)

ここ数年、年に一度、後輩の論文を読む機会があります。読むと言っては、言い過ぎで、眺める程度・・・。せっかく眺めたので、印象を少し記載しておきます。

１）　Induction of arginase II mRNA by nitric oxide using an in vitro model of gyrate atrophy of choroid and retina.　Ohnaka M, Okuda-Ashitaka E, Kaneko S, Ando A, Maeda M, Furuta K, Suzuki M, Takahashi K, Ito S.　Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011 Mar 18;52(3):1493-500.

gyrate atrophy of choroid and retina.という疾患があります。この疾患は、先天的にオルニチンアミノ基転移酵素（OAT）が欠損する疾患で、高オルニチン血症を発症し、眼底には脳回転状の特徴的な網膜・脈絡膜萎縮を来す疾患です。この疾患に対する理解は、20年以上前で止まったままなので、少しだけ勉強しなおしました。少しだけ・・


先天的にOATが欠損するとどうなるか・・。オルニチンの蓄積はグリシンアミノジノ転移酵素（GAT）を阻害して、クレアチン合成抑制し、クレアチン不足が、筋肉・中枢神経系症状の原因となるようです。また、OAT遺伝子ノックアウトマウスで、高オルニチン血症が生じ、網膜色素上皮原発の網膜変性が生じることが確認されています。アルギニン制限食で、網膜変性抑制可能・・・。つまり、やはりオルニチンは網膜色素上皮に選択毒性があるらしい・・・・・で、今回の論文は、in vitroでの脳回転状脈絡網膜萎縮モデルで、オルニチンの供給源であるアルギニンの代謝産物のNO産生が増加し、細胞傷害性に関与し、一方、アルギナーゼⅡが誘導され、結果NO産生を減らして、細胞傷害抑制に働いていると・・・
何故、この超マイナー疾患に多くの研究者が取り組むのかが不思議でしたが、超メジャー難治疾患の網膜色素変性症の原因解明・治療法の探求に対する世界的なムーブメントの一環。関連研究にはグラントが下りるのだそうで・・・少し納得。


２）　Neuroprotective effects of granulocyte colony-stimulating factor on ischemia-reperfusion injury of the retina.　Shima C, Adachi Y, Minamino K, Okigaki M, Shi M, Imai Y, Yanai S, Takahashi K, Ikehara S.
Ophthalmic Res. 2012;48(4):199-207.

ちょっと検索すると、こんな論文が・・
Neuroprotective effect of granulocyte colony-stimulating factor in a focal cerebral ischemic rat model with hyperlipidemia.　Hong Y, Deng C, Zhang J, Zhu J, Li Q.　J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2012 Dec;32(6):872-8.
顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）は分子量約 19KDa,174 個のアミノ酸からなる糖蛋白質でIL-6と44.6%の相同性をもつ. 骨髄ストロ-マ,単球などから産生され,好中球系細胞の分化増殖の促進,成熟好中球の機能亢進という作用をもっている・・・らしい。癌化学療法後や再生不良性貧血のときの白血球減少症において、既に治療薬として使われている。そのG-CSFに、VEGF増加・血管新生を介した神経保護効果があるらしい・・。虚血に陥った脳神経細胞をレスキューすると。件の論文では、虚血再灌流モデルでアポトーシスに陥る網膜内層の神経細胞をレスキューすると・・。網膜虚血性疾患に光明？


３）　Indocyanine green angiography in experimental choroidal circulatory disturbance. Nishikawa M, Matsunaga H, Takahashi K, Matsumura M. Ophthalmic Res. 2009;41(1):53-8.

渦静脈閉塞モデル、IA所見とエポン包埋した連続切片を評価。慢性の脈絡膜循環障害と考えられるCSCやMPPEとはかなり異なる急性の脈絡膜循環障害モデル。１，脈絡膜動脈充えい遅延、２　脈絡膜静脈逆行性造影、３，脈絡膜静脈の蛍光輝度上昇（垂直方向への拡張）
今後、OCT所見の読みに有用？


４）　ncreased expression of tight junctions in ARPE-19 cells under endoplasmic reticulum stress. Yoshikawa T, Ogata N, Izuta H, Shimazawa M, Hara H, Takahashi K. Curr Eye Res. 2011 Dec;36(12):1153-63.
※これに関しては、既述。
http://takeganka.exblog.jp/17413722/

学術講演会 コンタクトレンズ その3 (669)

城北公園もいい感じに・・

３，コンタクトレンズのケアと乱視用・遠近両用SCL　稲葉昌丸
少々疲れてきたので、かなり端折った概略を・・・


コンタクトレンズケア
稲葉先生は、かなり厳格なスタンスで、コンタクトレンズ装用者に対応されているようです。当然だと思いますが・・・。　まず、冒頭に、眼鏡が一番安全だと、コンタクトレンズならワンデイが最も安全。ついで２週間交換が安全。１ヶ月交換は危険。従来型SCLは更に危険・・。特に若い男性ユーザーが・・。

カラーコンタクトレンズについては、単に素材に問題があるだけではなく、雑貨店やネットで購入するユーザーには、コンタクトレンズに関する知識がなく、当然正しいケア方法も知らず、トラブルが発生するまで、定期検査も受けない訳だから、危険きわまりない。
ソフトコンタクト：こすり洗いが最も重要。これをしっかりすればMPSでも許容範囲内。勿論過酸化水素やポピドンヨード製剤の方が、消毒効果高いが・・・・、簡便性を考えてMPSを使うなら、しっかりこすり洗いをして、たっぷりとすすぎする事。ケースは毎回乾燥させる。
ハードコンタクトレンズ：最も安全。ケースは汚染されているケース多いが、何故か角膜感染が少ない。涙液層が厚く、涙液交換が十分に行われるので、汚染されていても、洗い流されるから？オルソKレンズは、涙液交換不良なので、しっかり消毒しないと危険。ポピドンヨードがいい。

※眼鏡が最も安全で、次にワンデイSCLやHCLが安全。ワンデイは、2週間交換レンズの倍のコストがかかる。ワンデイとして使わないなら、リスクはかえって高くなる。コンタクトレンズは、眼鏡より見え方不良である上に、十分使い方を理解して、ケアもしっかり行わないと危険であることをしっかり認識してもらい、その上でSCL開始。しかも、眼鏡を併用してもらう。眼鏡がなければ、寝る直前まで装用することになるし、違和感があっても、装用を止めず、トラブルの元になるので。

乱視用ソフトコンタクトレンズ
通常1.5D以上（人によっては0.75～1.00Dでも）が適応となる。球面では0.18Dしか矯正効果なく、過矯正になりやすい。オーバーレフして1.0D以上の乱視があれば、積極的に。なるべく低矯正から開始して、乱視軸も鷹揚に対応（すぐに変更しない、少しぐらいずれても気にしない・・）。

遠近両用ソフトコンタクトレンズ
徐々に進化してきた。処方は、手間暇かかるが、QOLを向上させる。ただしコントラストは低下する。
通常、遠見の見え方を優先させる。長時間近見する場合は、眼鏡がはるかに有利。視力の値にこだわらず、不自由がないかどうかで判断する。30cm視力が両眼で0.6ぐらいあればいい。トライ＆エラーでじっくり選ぶ。